Sinh ly dong vat

1
Sinh Học Hiện Đại A
Cơ sở phân tử về dẫn truyền tín hiệu thần kinh

2
H1. Các kênh ion hóa trị 1
3
Giải thích
Các tế bào có hoạt tính điện như tế bào TK và tế bào cơ, duy trì điện thế nghĩ trên màng ? -70 mv.
Chất dẫn truyền TK làm đảo cực hay siêu cực hóa màng tế bào TK bằng việc mở các kênh ion bên trong màng
Kênh ion là một phần của receptor (kênh ion cổng hóa bằng ligand) hay liên kết với receptor thông qua trung gian protein G (kênh ion liên kết với receptor).
4
Kênh ion được điều hòa bởi ligand: sự xâm chiếm tâm nhận biết ligand ? thay đổi cấu hình protein hình thành kênh ? gia tăng dòng ion đi ngang qua màng.
Kênh được điều hòa bằng hiệu thế: mở hay đóng kênh nhằm đáp ứng với sự thay đổi về hiệu thế ở mảng màng tế bào TK kề cận.
Các kênh này chịu trách nhiệm cho việc sản sinh điện thế hoạt động trong các tế bào kích thích bằng điện.
5
Nếu tính thấm của Na+ tăng lên, thì Na+ đi vào trong tế bào ? làm hạ thấp gradient nồng độ của nó xuống và màng trở nên bị đảo cực trong vùng kênh mở.
Trái lại, nếu tính thấm Cl- tăng ? màng trở nên siêu cực trong vùng kênh mở.
Sự đảo cực kết hợp với sản sinh điện thế hoạt động, phóng thích chất dẫn truyền TK, dẫn truyền xung TK, và co cơ.
6
Ngược lại, sự siêu cực hóa sẽ làm ức chế các quá trình này.
Điện thế nghĩ trên màng được hồi phục và duy trì bởi sự hoạt hóa của bơm Na-K-ATPase để đưa Na+ ra ngoài và K+ vào trong tế bào (ngược với gradient nồng độ) một cách chủ động cần ATP.
7
8
Giải thích
Kênh Ca được cổng hóa bằng hiệu thế là 1 heteromultimer gồm: 1 tiểu đơn vị chính là ?1 và 3 tiểu đơn vị bổ trợ thêm là ??2 -?; ?? và ?.
Tiểu đơn vị ?1 hình thành 1 lổ ion và có chức năng cổng hóa và trong nhiều trường hợp sẽ là tâm kết hợp với các chất độc TK hay dược phẩm.
10 tiểu đơn vị ?1 đã được nhận dạng trong đó chúng kết hợp với hoạt động của 6 loại kênh calci.
9
Các kênh kiểu L có tiểu đơn vị ?1C (tim), ?1D (thần kinh/tuyến nội tiết), ?1S (cơ xương) và ?1F (võng mạc).
Kênh kiểu N có tiểu đơn vị ?1B.
Kênh kiểu P và kiểu Q có tiểu đơn vị ?1A.
Kênh kiểu T có tiểu đơn vị ?1G, ?1H và ?1I.
Tiểu đơn vị ?1 mỗi cái có 4 domain đồng dạng (I-IV), mỗi domain gồm 6 xoắn bắt ngang qua màng.
10
Xoắn thứ 4 của mỗi domain chứa 1 nhóm chức năng nhạy cảm với hiệu thế (sensor hiệu thế).
4 domain ?1 tạo cụm trên màng để hình thành lổ.
Tiểu đơn vị ? định vị bên trong tế bào chất và liên quan đến quá trình vận chuyển tiểu đơn vị ?1 qua màng.
Tiểu đơn vị ? là 1 glycoprotein có 4 phân đoạn bắt ngang qua màng.
11
Tiểu đơn vị ?2 là 1 protein ở ngoại bào được glycosyl hóa cao độ và được gắn với tiểu đơn vị ? bắt ngang qua màng nhờ các cầu nối disulfide.
Domain ?2 cung cấp giá đở cấu trúc được yêu cầu cho sự kích thích kênh.
Domain ? điều biến sự hoạt hóa phụ thuộc vào hiệu thế và làm bất hoạt trạng thái bền của kênh.
12
H3. Hoạt hóa và bất hoạt kênh Na
13
Giải thích
Kênh Na được đặc trưng: hoạt hóa phụ thuộc vào hiệu thế, bất hoạt nhanh, và dẫn truyền ion một cách chọn lọc.
Sự đảo cực ở màng sẽ mở lổ ion cho phép Na+ khuếch tán thụ động vào trong tế bào và hạ thấp gradient nồng độ của nó xuống.
Sự gia tăng đường vào của ion Na+ sẽ làm đảo cực màng xa hơn gần với điện thế cân bằng Na+.
14
Sự bất hoạt kênh Na+ xảy ra trong vài ms, khởi đầu 1 chu kỳ trơ hoàn toàn trong đó màng không thể bị kích thích.
Cơ chế bất hoạt đã được mô hình như là cơ chế: "nắp bản lề" hay "banh và chuổi".
Ở đây vành polypeptide bên trong tế bào liên kết với domain III và IV của tiểu đơn vị đóng lổ và ngăn chận sự đi qua của ion Na.
15
H4. Protein G liên kết với cAMP
16
Giải thích
Nucleotide vòng đã được nghiên cứu rộng rãi như là tín hiệu thứ cấp của các biến cố nội bào được bắt đầu bởi sự hoạt hóa của nhiều kiểu receptor hormon và chất dẫn truyền TK.
Receptor kích thích sự biến đổi ATP ? cAMP thường kết hợp với các protein G.
17
Sự kết hợp của chất dẫn truyền TK (hormon) với receptor nằm trên màng ? thay đổi cấu hình của receptor ? hoạt hóa tiểu đơn vị ? của protein G
Tiểu đơn vị Gs được hoạt hóa sẽ kích thích, trái lại tiểu đơn vị Gi hoạt hóa sẽ ức chế adenylate cyclase (AC).
Sự kích thích AC xúc tác sự biến đổi ATP ? cAMP trong tế bào chất.
cAMP sẽ hoạt hóa các protein kinase phụ thuộc vào cAMP, bao gồm cả protein kinase A (PKA)
18
Bằng việc xúc tác phosphoryl hóa (hoạt hoá hay khử hoạt hóa) các enzyme nội bào, protein kinase phụ thuộc vào cAMP tạo ra một chuổi rộng các quá trình biến dưỡng và chức năng.
Điều hòa âm tính có thể xảy ra trong các con đường khi phoshodiesterase (PDE) xúc tác việc thủy phân cAMP thành 5`-AMP.
19
Nhiều họ PDE (I-VI) hoạt động như công tắc điều hòa bởi xúc tác việc phân hũy cAMP thành 5`-AMP.
PDE II: PDE có ái lực thấp có thể cắt cả cAMP và cGMP. Sự hoạt động của PDE II được kích thích bởi cGMP.
PDE III: PDE có ái lực thấp bị ức chế bởi cGMP và liên quan đến việc điều hòa sự co thắt của cơ trơn và cơ tim.
PDE IV: chọn lọc cao với cAMP và là PDE có ái lực cao hiện diện trong hầu hết tế bào.
20
H5. Protein G liên kết với cGMP
21
Giải thích
cGMP hoạt động như là 1 tín hiệu thứ cấp với cách thức tương tự như được quan sát đối với cAMP.
Các hormon peptide (như yếu tố natriuretic) hoạt hóa receptor kết hợp với guanylate cyclase (GC) nằm trên màng.
Sự hoạt hóa receptor của GC dẫn đến sự biến đổi GTP ? cGMP.
22
Khí NO cũng kích thích sản sinh cGMP bởi sự hoạt hóa GC hòa tan, có lẽ bởi sự kết hợp với nhóm heme của enzyme.
Tương tự như cAMP, cGMP làm trung gian cho hầu hết tác động nội bào của nó thông qua hoạt hóa 1 protein kinase phụ thuộc vào cGMP đặc trưng (PKG).
Nhiều họ PDE (I-VI) hoạt động như là công tắc điều hòa bởi việc xúc tác sự phân rã cGMP ? 5`-GMP.
23
PDE I: bị kích thích bởi Ca2+-calmodulin, có lẽ thông qua sự phosphoryl hóa bởi PKA.
PDE II: PDE có ái lực thấp có thể cắt đứt cả cAMP và cGMP. Sự hoạt động của PDE II bị kích thích bởi cGMP
PDE III: bị ức chế bởi cGMP trong khi đó PDE V kết hợp với cGMP và đóng vai trò trong việc điều hòa co cơ trơn.
PDE VI: PDE có ái lực cao định vị đặc trưng trong photoreceptor (võng mạc) chọn lọc cho cGMP.
24
25
Giải thích
Các receptor kết đôi với protein G (heterotrimer) là các protein bắt ngang qua màng để dẫn truyền tín hiệu TK ở ngoài màng vào bên trong tế bào.
Receptor kết đôi với protein G biểu hiện 1 motif cấu trúc thông thường gồm 7 vùng bắt ngang qua màng.
Receptor bị xâm chiếm (gắn chất dẫn truyền TK) gia tăng sự tương tác giữa receptor và protein G trên mặt trong của màng.
26
Điều này tạo ra 1 trao đổi giữa GDP và GTP trên tiểu đơn vị ? của protein G ? sự phân rã tiểu đơn vị ? với heterodimer ??.
Phụ thuộc vào sự đồng dạng của nó, phức tiểu đơn vị ?-GTP sẽ làm trung gian cho tín hiệu nội bào:
(i) gián tiếp: bằng hoạt động trên các phân tử tác động như AC hay phospholipase (PLC).
(ii) trực tiếp: bằng điều hòa kênh ion hay chức năng kinase.
27
H7. Các mảng ?-amyloid
28
Giải thích
Các bệnh thoái hóa thần kinh được phân loại khác nhau về rối loạn của hệ thần kinh và đặc trưng hóa bởi sự mất tế bào TK và tích lũy bên trong neuron các vật liệu có dạng sợi nhỏ.
Nếu có sự hiện diện của các protein bất thường ? tương tác giữa các protein này có thể cho phép sự lắng tụ protein, hình thành chất lắng đọng nội và ngoại bào
29
Các tương tác bất thường này đóng vai trò trong sai lệch chức năng hay làm chết neuron trong một số bệnh thoái hóa thần kinh thông thường như bệnh Alzheimer (AD) và Parkinson (PD).
AD được đặc trưng bởi sự mất chức năng và chết tế bào TK trong não dẫn đến sự mất chức năng về nhận thức.
Nguyên nhân của sự chết tế bào TK của bệnh này thì chưa được biết.
30
Nhưng các tấm senile ?-amyloid dạng sợi (SP) & đám rối sợ