Di truyền tế bào ung thư
Chia sẻ bởi Lê Văn Trọng |
Ngày 04/05/2019 |
27
Chia sẻ tài liệu: Di truyền tế bào ung thư thuộc Sinh học 9
Nội dung tài liệu:
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI
KHOA SINH HỌC
BÀI TIỂU LUẬN
SINH HỌC TẾ BÀO
DI TRUYỀN TẾ BÀO UNG THƯ
Giáo viên: PGS.TS. Nguyễn Xuân Viết
PGS.TS. Nguyễn Minh Công
Học viên : Lê Văn Trọng
Lớp : Cao học K19 – Sinh học
Chuyên ngành: Sinh lý thực vật
Mở đầu
Ngày nay có rất nhiều căn bệnh đã và đang gây nguy hiểm cho loài người. Việc phát hiện ra những nguyên nhân cũng như triệu chứng biểu hiện để tìm ra cách phòng ngừa và chữa trị của mỗi căn bệnh là rất cần thiết cho con người.
Bệnh ung thư nói riêng là một trong những căn bệnh nguy hiểm hàng đầu đe doạ cao đến tính mạng của con người. Đây là căn bệnh quái ác gây chết hàng đầu thế giới. Đa số các phương tiện trị liệu hiện nay đều chưa mang đến kết quả mong đợi, cơ chế gây ung thư còn quá nhiều bí ẩn.
Các nhà nghiên cứu đã và đang có những buớc nghiên cứu mới về căn bệnh ung thư nhằm có thể chẩn đoán sớm triệu chứng của bệnh cũng như tìm ra các phương pháp trị liệu tối ưu. Xuất phát từ những nghiên cứu trước đó cũng như kết hợp với những thành tựu khoa học hiện đại ngày nay thì nhiều nhà nghiên cứu đã đi sâu nghiên cứu các vấn đề về ung thư nói chung và vấn đề di truyền tế bào ung thư nói riêng. Hiểu biết về vấn đề này là một bước tiến trong nghiên cứu căn bệnh này.
Xuất phát từ lý do trên, trong bài tiều luận này tôi xin trình bày khái quát về đề tài "Di truyền tế bào ung thư".
I. Bệnh ung thư
Ung thư là một thuật ngữ chung chỉ hơn 200 loại bệnh khác nhau gây ra bởi sự tăng sinh quá mức của các tế bào không bình thường. Sự tăng sinh này không theo các cơ chế kiểm soát sinh trưởng của cơ thể. Đó là kết quả của hàng loạt các biến đổi bất thường trong cơ chế sinh sản của tế bào.
Theo quan điểm của R. Virchow (1864) về "bệnh học tế bào" thì bệnh ung thư là một loại bệnh của tế bào. Ngày nay, bệng ung thư được xem là một nhóm bệnh thể hiện sự biến đổi bất bình thường trong các đặc tính của tế bào về di truyền, sinh lý, sinh hoá, miễn dịch cũng như sinh trưởng và sinh sản không chịu kiểm soát chung của cơ chế dẫn tới tạo thành những khối mô bệnh được gọi là u (tumor)
Các u này không thực hiện một chức năng gì có ích cho cơ thể, trái lại chúng phá huỷ cấu trúc và chức năng của mô và cơ quan bình thường dẫn tới tử vong.
I.1 Khái niệm chung
Một số loại tế bào ung thư
I.2. Phân loại
Dựa vào loại tế bào phát sinh ung thư người ta chia ung thư thành các dạng sau:
+ Ung thư biểu mô (carcinoma) có nguồn gốc từ tế bào biểu mô (ví dụ như ở ống tiêu hoá hay các tuyến tiêu hoá.
+ Bệnh lý huyết học ác tính (hematological malignancy), như bệnh bạch cầu (leukamia) và u lympho bào (lymphoma), xuất phát từ máu và tuỷ xương.
+ Ung thư mô liên kết (sarcoma) là nhóm ung thư xuất phát từ mô liên kết, xương hay cơ.
+ U hắc tố do rối loạn của tế bào sắc tố.
+ U hỗn hợp: u quái (teratoma), u bào thai (blastoma).
I.3. Nguồn gốc
Bình thường sự cân bằng giữa tốc độ của quá trình tăng sinh và quá trình chết của tế bào được điều hoà một cách chặt chẽ để đảm bảo cho tính toàn vẹn của cơ quan và mô. Khi cơ chế điều hoà này rối loạn, tế bào tránh được chết theo chương trình (apoptosis) và phân chia không kiểm soát sẽ tạo thành các khối u lành tính hay ác tính (ung thư). Các khối u ác tính có thể xâm lấn vào các cơ quan khác, lan đến những nơi xa hơn (di căn), dẫn đến đe doạ tính mạng. Có thể nói di căn là yếu tố quyết định quan trọng nhất về tính chất ác tính của ung thư.
Hai yếu tố quan trọng trong hệ gen dẫn đến ung thư là sự tích luỹ các đột biến soma và sự tăng cường tính bất ổn di truyền (oncogen).
Số lượng đột biến ở tế bào ung thư nhiều hơn so với tế bào bình thường do đột biến diễn ra ở các gen sữa chữa ADN, các gen ức chế khối u hay đột biến gen tiền ung thư thành gen ung thư. Các đột biến này đều rất nhạy cảm với sự tăng sinh tế bào, nhất là khi kết hợp chúng với nhau thì tế bào có khả năng tăng sinh một cách không kiểm soát (onco)
Hình: Ung thư bị gây ra bởi một loạt các đột biến. Mỗi đột biến sẽ thay đổi đặc tính của khối u theo cách nào đó.
Hình: Ung thư bị gây ra bởi một loạt các đột biến. Mỗi đột biến sẽ thay đổi đặc tính của khối u theo cách nào đó.
Tính bất ổn di truyền phản ánh ở số lượng gen trong tế bào ung thư. Đó có thể là kết quả của sự nhân lên hay mất đi, sự chuyển vị trí của ADN trên nhiễm sắc thể. Tính bất ổn ở mức độ nhiễm sắc thể có thể tác động đến hệ thống điều khiển phân chia trong phân bào.
Sự có mặt của các đột biến khác nhau dẫn đến nguy cơ chọn lọc không mong muốn trong quần thể tế bào. Trong trường hợp ung thư, tế bào nào mang đột biến tăng cường khả năng sinh trưởng sẽ có ưu thế chọn lọc.
I.4. Đặc điểm của tế bào ung thư
Phân biệt những sai khác của
tế bào u lành và u ác tính?
Qua sự phân biệt trên có thể thấy rõ: các tế bào ung thư tăng sinh một cách bất thường chống lại sự kiểm soát của cơ thể. Ngay tại chỗ, các tế bào ung thư đã mang tính chất loạn sản, ít biệt hoá, thay đổi cả về số lượng lẫn chất lượng. Biểu hiện nên cấu trúc là không còn sự sắp xếp lớp, các tế bào to nhỏ không đều nhau, có nhiều hình thái khác thường. Chúng phát triển xâm lấn và phá huỷ cấu trúc trong cơ thể do nhân lên nhanh và mạnh từ đó di căn xa để tiếp tục phá huỷ, gây chảy máu và hoại tử.
Tế bào ác tính có những đặc trưng sau:
Tránh được apoptosis (chết theo chương trình)
Có khả năng phát triển vô hạn (bất tử)
Tự cung cấp các yếu tố phát triển
Không nhạy cảm đối với các yếu tố chống tăng sinh.
Tốc độ phân bào gia tăng
Thay đổi khả năng biệt hoá tế bào
Không có khả năng ức chế tiếp xúc
Có khả năng xâm lấn mô xung quanh
Có khả năng di căn đến nơi xa
Có khả năng tăng sinh mạch máu
Một tế bào mới phát triển thành tế bào khối u thường không có tất cả các đặc điểm này cùng một lúc, tuy nhiên các thế hệ sau của chúng sẽ được chọn lọc để có những đặc tính đó. Đó chính là quá trình chọn lọc theo dòng.
Tế bào ác tính có những đặc trưng gì?
Sự phát triển của một tế bào ung thư
Hình ảnh một u ác tính bắt đầu nỗi rõ
II. Sự chuyển hoá ung thư
Để phân tích và nghiên cứu tế bào ung thư người ta xem xét, so sánh các đặc tính của tế bào ung thư so với tế bào lành invitro cũng như invivo.
II.1. Tế bào lành và tế bào ung thư invitro
Điểm khác biệt giữa tế bào lành với tế bào ung thư invitro là gì?
Hình ảnh tế bào u lành (bên trái) và tế bào u ác tính (bên phải)
Trong nuôi cấy các tế bào invitro để tạo các tế bào lai, người ta quan sát thấy có hai trường hợp dựa vào các biểu hiện kiểu hình để đánh giá tế bào ung thư. Biểu hiện kiểu hình (phenotip) để đánh giá chủ yếu dựa vào tính không bị ức chế tiếp xúc tạo thành nhiều lớp tế bào, phát triển tốt trong môi trường lỏng sánh.
II.2. Sự chuyển hoá ung thư khi lai tế bào
- Trường hợp1: tế bào lai ung thư là tế bào bị chuyển hoá thành tế bào ung thư.
Kết luận: Virus SV40 đã gây ung thư cho fibroblast người và AND của virus đã xâm nhập khu trú trong thể nhiễm sắc số 7 và với sự biểu hiện là kháng nguyên T, và trong các tế bào lai mang NST số 7 của người sẽ biểu hiện là tế bào bị chuyển hoá ung thư invitro cũng như invivo khi nhiễm các tế bào này cho chuột lành.
Hình ảnh virus SV40
Virus SV40
- Trường hợp2: tế bào lai không thể hiện kiểu hình (phenotip) chuyển hoá.
Kết luận: Khi phân tích thể nhiễm sắc của các tế bào lai dòng không bị chuyển hoá, người ta thấy chúng đã mất hết thể nhiễm sắc chuột hamster (đã bị thải loại hết) là thể nhiễm sắc có mang nhân tố gây chuyển hoá ung thư SV40. Trong các tế bào lai bị chuyển hoá ung thư đều còn giữ lại các thể nhiễm sắc của chuột hamster (hoặc ít hoặc nhiều). Điều này chứng tỏ nhân tố gây chuyển hoá ung thư là virus SV40 biến nạp vào bộ thể nhiễm sắc của chuột hamster.
II.3. Sự chuyển hoá ung thư invivo
- Các tế bào bị chuyển hoá ung thư khi cấy ghép cho động vật thí nghiệm thường gây nên ung thư invivo và kết quả là động vật nhận sẽ chết. Tuy nhiên tính gây ung thư invivo còn tuỳ thuộc vào nhiều yếu tố như: dòng động vật nhận, đặc tính miễn dịch của động vật thí nghiệm cũng như đặc tính của tế bào chuyển hoá ung thư (do virus hoặc hoá chất.)
- Nhiều nghiên cứu đã chứng minh là invivo các tế bào ung thư có thể dung hợp với các tế bào lành và chuyển hoá chúng thành tế bào ung thư.
- Để nghiên cứu tính chất ung thư của các tế bào u hoặc tế bào bị chuyển hoá ung thư (kể cả các tế bào lai) người ta thường tiêm hoặc cấy các tế bào đó vào cơ thể động vật. Động vật thí nghiệm chuẩn thường là chuột nhắt thuộc dòng đồng gen, tức là các cá thể đều có tip di truyền tương tự và khi cấy ghép các tế bào và mô giữa các cá thể khác nhau về di truyền (dị gen) sẽ xảy ra thải loại. Nếu cá thể cho và nhận có kháng nguyên khác nhau thì tế bào cấy ghép sẽ bị thải loại.
- Đa số tế bào ung thư đều chứa kháng nguyên đặc thù riêng của mình và kháng nguyên này đã gây ảnh hưởng đến sự sống còn của tế bào ung thư khi cấy ghép chúng cho các chuột đồng gen. Các tế bào ung thư do virus gây ung thư chuyển hoá thường chứa các kháng nguyên nhân hoặc bề mặt đặc trưng cho virus, do đó chúng thường bị thải loại khi cấy ghép chúng cho chuột đồng gen.
III. Cơ sở di truyền tế bào của ung thư
- Nguyên nhân gây ung thư không chỉ có một mà rất nhiều, do đó việc chẩn đoán và chữa trị ung thư còn gặp nhiều khó khăn. Hiện nay, người ta cho rằng các nhân tố môi trường như: hoá chất, bức xạ, virus. đều là những nhân tố tác động gây chuyển hoá tế bào lành thành tế bào ung thư - các nhân tố được gọi là tác nhân gây ung thư (carcinogen). Nhưng bản chất của sự chuyển hoá ung thư là có sự thay đổi trong bộ máy di truyền của tế bào, cụ thể là thể nhiễm sắc và phân tử ADN của tế bào - đột biến thể nhiễm sắc và đột biến gen - từ đó dưới tác động của tác nhân gây ung thư tế bào biểu hiện các kiểu hình đặc thù cho tế bào ung thư.
III.1. Đột biến thể nhiễm sắc và ung thư
Vào những năm 70 của thế kỉ XX bằng kĩ thuật làm kiểu nhân (caryotip) với phương pháp hoàn thiện, người ta đã chứng minh rằng các sai lệch thể nhiễm sắc là cơ sở di truyền gây nên ung thư.
Ví dụ: khi nghiên cứu kiểu nhân của các bệnh nhân bị ung thư máu trắng dạng tuỷ trường diễn (Leucemie Myeloide Chronique - LMC) cho thấy trên 90% đều có sai lệch chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số 9 và số 22. Thể nhiễm sắc số 22 bị mất đoạn, trước đây được gọi là thể nhiễm sắc Philadelphi (Ph/) đầu tiên được phát hiện tại thành phố Philadelphi nước Mỹ năm 1960.
- Về sau người ta phát hiện được hàng loạt các sai lệch chuyển đoạn thể nhiễm sắc điển hình cho các loại ung thư máu trắng khác nhau. Ví dụ: ung thư máu trắng lympho cấp có chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số 9 và số 11, ung thư máu trắng dạng tuỷ cấp có chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số 8 và số 21, ung thư lympho Burkitt có chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số 8 và số 14..Mối tương quan logic giữa dạng sai lệch thể nhiễm sắc với dạng ung thư đặc trưng chứng tỏ rằng sai lệch thể nhiễm sắc là nguyên nhân gây nên ung thư. Sai lệch thế nhiễm sắc trở thành tiêu chí lâm sàng để các nhà ung thư học dựa vào để chẩn đoán các dạng ung thư.
III.2. Các gen gây ung thư (oncogenes) và phát sinh ung thư
Đột biến gen có phải là nguyên nhân gây ung thư không? Ung thư có di truyền không?
- Một thành tựu vĩ đại của di truyền học phân tử của nửa sau thể kỷ XX là việc phát hiện ra các gen gây ung thư (oncogen). Nhờ các kỹ thuật gen hiện đại và sự hợp tác của nhiều nước, hiện nay người ta đã phát hiện và xác định được khoảng 70 gen gây ung thư và bước đầu làm rõ cơ chế tác động của chúng lên quá trình tăng sinh của tế bào, lên chu kì phân bào, lên quá trình tự chết theo chương trình của tế bào là những quá trình có liên quan đến sự chuyển hoá tế bào lành thành tế bào ung thư.
Ngày nay người ta đã phát hiện ra các ung thư bàng quang, ung thư xương, ung thư phổi và ung thư buồng trứng.đều có liên quan đến các gen gây ung thư.
Ví dụ: Người ta đã phát hiện 4 gen gây ung thư gây nên sự tiến triển của ung thư kết tràng và ung thư trực tràng ở người.
Gen gây ung thư 1: xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 5 gây nên u lành bé trong lớp biểu mô.
Gen gây ung thư thứ 2 xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 12 và gen thứ 3 xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 18 khi hoạt động làm cho khối u lớn dần lên nhưng vẫn giữ u lành.
Gen gây ung thư thứ 4: xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 17.
Khi tế bào mang đủ cả 4 gen gây ung thư thì u lành biến thành u ác và các tế bào ung thư bắt đầu di căn.
Gen gây ung thư từ đâu đến?
Tuỳ theo nguồn gốc và cơ chế tác động người ta phân biệt 3 loại gen gây ung thư:
Gen gây ung thư xuất hiện có thể do sự đột biến gen xảy ra trong quá trình tái bản gen mà không được sữa chữa, hoặc có thể là các gen điều chỉnh lúc đầu hoạt động bình thường nhưng do rối loạn cơ chế điều chỉnh nên đã biến thành gen gây ung thư.
Gen gây ung thư xuất hiện do hiện tượng chuyển đoạn thể nhiễm sắc (ví dụ giữa thể nhiễm sắc 14 và 18) gây ra dạng ung thư lymphoma nang.
Nếu các gen gây ung thư tồn tại trong bộ gen của tinh trùng và trứng thì các gen đó sẽ di truyền cho thế hệ sau. Các dạng ung thư vú, ung thư kết tràng, trực tràng, ung thư tuyến tiền liệt thường hay gặp trong các thành viên trong cùng một gia đình.
- Các gen gây ung thư có thể được xuất hiện từ virus gây ung thư.
a. Virus - tác nhân gây ung thư
Các gen gây ung thư có nguồn gốc virus được gọi là v - oncogen
Virus là cơ thể sống không có cấu tạo tế bào, chúng được cấu tạo gồm một lõi axit nucleic (ADN hoặc ARN) chứa thông tin di truyền của virus và một vỏ bọc bằng prôtein có vai trò bảo vệ hoặc tạo điều kiện cho virus xâm nhập vào tế bào vật chủ. Khi virus xâm nhập vào tế bào có thế có hai khả năng:
+ Virus sinh sản và phá huỷ tế bào.
+ ADN của virus (hoặc ARN của virus được phiên mã ngược cho ra ADN) sẽ biến nạp và gắn vào ADN của tế bào vật chủ và chúng sẽ được tái bảo cùng với ADN của tế bào. Chính ở trạng thái biến nạp này ,mà các gen virus biến thành các gen gây ung thư và các tế bào mang các gen này sẽ bị chuyển hoá thành tế bào ung thư. Các virus gây ung thư có thể là virus ADN như virus SV40, virus polio.và cũng có thể là virus ARN.
Cơ chế tác động của virus trong tế bào chủ?
- Khi retrovirus xâm nhập vào tế bào chủ thì ARN của chúng được phiên mã ngược tạo thành ADN nhờ một loại enzim được gọi là enzim revertaza, sau đó ADN của chúng sẽ xâm nhập và gắn vào thể nhiễm sắc của tế bào chủ, các ADN lạ này sẽ gây đột biến cho ADN chủ và chính các gen đột biến này đã trở thành gen gây ung thư: đó chính là các v - oncogen.
- Các nghiên cứu về lai tế bào soma đã chúng minh ADN của virus SV40 khi biến nạp vào ADN của tế bào mang thể nhiễm sắc số 7 của người đã biến thành các gen gây ung thư và là tác nhân gây chuyển hoá tế bào lành thành tế bào ung thư invivo cũng như invitro.
b. Các proto - oncogen
Các gen gây ung thư có nguồn gốc từ đột biến trong ADN của tế bào được gọi là c-oncogen.
Các c - oncogen là dạng đột biến của gen được gọi là proto - oncogen (gen tiền ung thư). Các gen tiền ung thư vì lí do nào đấy (có thể do ngẫu nhiên, hoặc do tác động của các tác nhân gây đột biến như hoá chất, phóng xạ..) biến đổi thành gen gây ung thư. Các sai lệch thể nhiễm sắc gây nên ung thư đã biết ở trên chính là đã tạo nên các oncogen. Ngày nay các nhà khoa học đã phát hiện và xác định được hàng chục loại c - oncogen gây nên các dạng ung thư khác nhau.
Những điểm sai khác giữa c-oncogen với các v-oncogen là gì?
Sai khác giữa c - oncogen với các v - oncogen là:
Các c - oncogen chứa các đoạn intron còn các v-oncogen thì không.
Các v - oncogen khi hoạt hoá sẽ sản xuất một lượng lớn protein có tác động gây nên sự sinh sản không kiểm soát được của tế bào do đó biến tế bào lành thành tế bào ung thư, trong khi đó các c - oncogen bình thường không gây ung thư mà chỉ trong trường hợp chúng bị đột biến mới dẫn tới phát triển ung thư. R.Weinberg khi nghiên cứu ung thư bóng đái ở người đã phát hiện thấy c - oncogen đột biến có liên quan đến phát triển ung thư đó là gen c - H.ras bị đột biến (được gọi là c - H.ras vì nó tương ứng với v - H.ras). Gen c - H.ras đột biến đã sản xuất một số lượng lớn protein đột biến có tác dụng hoạt hoá và kích thích sự tăng sinh tế bào không kiểm soát do đó dẫn tới ung thư hoá.
Các dạng ung thư khác nhau ở người như: ung thư phổi, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư kết tràng, ung thư bóng đái.đều có liên quan đến đột biến trong các v - oncogen của tế bào xoma.
Tác động gây ung thư của các v - oncogen và c - oncogen thể hiện ở chỗ: khi chúng hoạt động (nghĩa là chúng được phiên mã và dịch mã) chúng sẽ sản sinh ra các protein và enzym có tác động làm rối loạn nhịp điệu tăng sinh của tế bào trong các mô và cơ quan, từ đây dẫn đến phát triển ung thư.
c. Các gen ức chế ung thư
- Các gen ức chế ung thư là các gen có trong ADN của tế bào mã hoá cho nhiều loại protein có vai trò kiểm soát (thường là ức chế) chu kỳ tế bào ở các mô và cơ quan đã trưởng thành để duy trì một nhịp điệu tăng sinh tế bào nhất định, hoặc kiểm soát sự tự chết theo chương trình của tế bào. Khi các gen này bị đột biến hay thay đổi cách hoạt động dẫn đến làm sai lệch trong các protein và enzym có vai trò ức chế sự tăng sinh tế bào, do đó tế bào không bị kiểm soát sẽ tự do phân bào và dẫn tới làm tăng sinh khối lượng mô của cơ quan gây ra ung thư.
- Ngày nay người ta đã phát hiện được trên 20 gen ức chế ung thư. Bình thường các gen ức chế ung thư khi hoạt hoá sẽ sản xuất các protein đóng vai trò quan trọng trong các quá trình như phân bào, biệt hoá tế bào, chết của tế bào, sữa chữa ADN.Các nhà di truyền phân tử đã phát hiện hàng loạt gen ức chế ung thư như: gen RB - mã hoá cho protein pRB, khi bị đột biến sẽ gây ra ung thư võng mạc (retinoblastoma), ung thư xương, ung thư bóng đái, ung thư cổ dạ con, ung thư tuyến tiền liệt, vì protein pRB có vai trò trong sự điều khiển chu kì tế bào.
Ví dụ nghiên cứu ở protein p53 (vì protein có khối lượng 53 kilodalton) được mã hoá bởi gen ức chế ung thư là TP53. Sự đột biến soma xảy ra trong gen TP53 dẫn tới phát triển nhiều dạng ung thư.
Sự đột biến trong gen TP53 đều có liên quan đến đa số dạng ung thư ở người. Protein p53 đóng vai trò chủ đạo trong quá trình đáp ứng của tế bào đối với stress. Trong các tế bào bình thường ở mức p53 rất ít nhưng khi bị xử lý bởi các nhân tố gây ung thư, ví dụ phóng xạ ion hoá thì mức p53 tăng lên đột ngột và chúng trở nên rất bền và hoạt hoá và chúng có vai trò ngăn chặn chu kỳ tế bào hoặc gây nên tự hoại tế bào (apoptosis) (tuỳ vào các nhân tố trung gian). Sự đột biến bất hoạt của p53 là tiền đề chính dẫn tới phát triển ung thư.
Một trong những hoạt động của p53
Ung thư có di truyền hay không?
Bệnh ung thư là bệnh của tế bào soma nghĩa là xảy ra ở các tế bào và mô của các cơ quan sinh dưỡng như gan, phổi, da, máu.Những đột biến này có thể xảy ra khi phôi và thai nhi còn ở trong bụng mẹ và như vậy khi em bé sinh ra đã mang gen ung thư trong cơ thể. Đây là bệnh bẩm sinh. Theo lý luận này thì ró ràng bệnh ung thư không di truyền cho thế hệ sau.
Tuy nhiên, nếu các đột biến gen gây ung thư xảy ra ở dòng tế bào sinh dục và tồn tại trong giao tử thì rõ ràng chúng sẽ di truyền cho thế hệ sau thông qua hợp tử. Khi hợp tử phân bào để cho ra các tế bào của cơ thể trưởng thành thì các tế bào con cháu đều mang gen đột biến gây ung thư.
Nhiều ung thư như ung thư vú, ung thư kết tràng, trực tràng, ung thư tuyến tiền liệt được di truyền từ thế hệ này qua thế hệ khác.
III.3. Phát hiện cơ chế lây truyền bệnh ung thư từ mẹ sang thai nhi
- Gần đây, các nhà khoa học thuộc viện nghiên cứu ung thư - Trường đại hoc London - Anh và các nhóm đồng nghiệp Nhật Bản vừa chứng minh rằng ở những phụ nữ mắc bệnh ung thư mang thai, thai nhi trong bụng có nhiều nguy cơ bị nhiễm bệnh ung thư từ mẹ thông qua thai nhi.
- Bằng cách phân tích ADN của một phụ nứ đã bị chết vì bệnh máu trắng và con gái mới sinh của bệnh nhân, các nhà khoa học nhận thấy rằng, tế bào ung thư ở cả hai mẹ con đều chia sẻ chung một loại đột biến là BCR - ABL1. Tuy nhiên, đứa bé có tế bào ung thư này không phải do di truyền gen từ mẹ.
Phân tích mẫu máu sau đó cho thấy rằng: ung thư đã lan truyền từ người mẹ sang bé gái ngay từ khi cô gái còn ở trong bụng mẹ.
Các nhà khoa học cũng cho biết: thông thường, khi các tế bào mẹ được truyền qua nhau thai vào thai nhi thì hệ miễn dịch sẽ phát hiện và tiêu diệt, điều này lý giải cho việc hiếm xảy ra hiện tượng di truyền từ mẹ sang con. Tuy nhiên, trong trường hợp của một số bệnh nhân, một số tế bào bị lỗi gen, chẳng hạn như lỗi gen kiểm soát chức năng miễn dịch thì tế bào ung thư vẫn có thể truyền qua và dẫn tới hiện tượng truyền bệnh ung thư từ mẹ sang con
IV.Cơ chế lan truyền tế bào ung thư
Các nhà khoa học của trường đại học Êđinbơn (Anh) đã phát hiện ra rằng sự lan truyền của tế bào ung thư trong cơ thể người bắt nguồn từ sự mất cân bằng giữa 2 loại protein trong tế bào.
Các nhà khoa học cho biết protein MDM2 có chức năng bình thường là kiểm soát hoạt động của protein p53, một protein chủ chốt có chức năng ngăn ngừa ung thư.
Trong một số tế bào của cơ thể, 2 protein này có thể bị mất cân bằng khiến protein MDM2 kích thích mạnh sự lan truyền của tế bào ung thư.
Hai protein mdm2 và p53 hoạt động trong tế bào
Protein Wp53 thúc đẩy sự hoạt động của mdm2 và p53. Mdm2 ức chế hoạt động của p53 làm giảm chức năng của nó. Khi 2 protein này mất cân bằng sẽ gây nên ung thư
Như vậy, hướng điều trị mới sẽ là phát triển các loại dược phẩm có thể hạn chế khả năng của protein MDM2 biến tế bào bình thường thành tế bào ung thư.
Hình: Tác động hoạt động đồng thời của hai loại Protein MDM2 và p53
Hai protein p53 và MDM2 hoạt động trong giai đoạn phá huỷ tế bào
ảnh hưởng của hai loại protein khi có mặt hay không đến sự phá huỷ của ADN
Các nhà khoa học cũng đã nhận dạng được nhiều phân đoạn protein có thể kiềm chế protein MDM2
Đây có thể là các mô hình tốt để phát triển những dược phẩm có thể lập lại cân bằng các chức năng của hai protein MDM2 và p53 trong điều trị nhiều loại bệnh ung thư.
V. Quá trình phát triển căn bản của tế bào ung thư
- Cách đây gần 80 năm, nhà khoa học Otto Warburg quan sát thấy tế bào ung thư biểu hiện quá trình trao đổi chất khác với những tế bào trưởng thành bình thường. Nhiều thập niên sau, sự quan sát này được các thầy thuốc lâm sàng sử dụng để hình dung rõ hơn các khối u nhờ vào công nghệ chụp ảnh positron PET (positron emission technology).
Về sau công trình khoa học đã phát hiện quá trình trao đổi chất - được biết như tác động Warburg, là cần thiết cho sự phát triển mạnh mẽ của khối u, đồng thời cũng xác định được dạng M2 của pyruvatekinase (PKM2), một loại enzym liên quan đến trao đổi chất đường, cơ chế quan trọng đằng sau quá trình này.
- Theo tiến sĩ Lewis Cantley thuộc trường đại hoc y Havard "Bằng công trình này chúng tôi đã trả lời được câu hỏi căn bản liên quan đến khả năng phát triển và sinh sôi nhanh chóng của tế bào khối u"
Sự điều phối trao đổi chất trong các tế bào phát triển quá nhanh, ví dụ như những khối u hoặc các mô bào thai, khác với sự điều phối ở tế bào trưởng thành bình thường. "Thông qua tác động Warburg, các tế bào ung thư sinh năng lượng bằng cách hấp thụ glucozơ ở tốc độ nhanh hơn những tế bào khác trong khi cùng lúc đó chúng sử dụng tỉ lệ nhỏ hơn chất đường glucozơ trong quá trình sản xuất năng lượng.
Điều này cho phép các tế bào ung thư có khả năng như những tế bào phôi thai, tăng trưởng với tốc độ cực nhanh. "Đặc tính chuyển hoá năng lượng độc đáo này của tế bào ung thư đã dẫn đến sự thành công của phương pháp chụp PET với vai trò là phương tiện phát hiện ung thư; vì các chất glucozơ phóng xạ được tiêm vào cơ thể bệnh nhân trước khi kiểm tra chụp thường được các tế bào khối u đói glucozơ ưu ái tiêu thụ, và các vùng tiêu thụ glucozơ sẽ hiển thị rõ trên màn hình PET"
VI.1. Oncogen và đường dẫn truyền tín hiệu tế bào
Vào giữa thập niên năm 1970 người ta đã khám phá ra oncogen là các gen ở tế bào gọi là tiền oncogen hay là ptôtooncogen bị đột biến làm cho tế bào bình thường tăng trưởng không kiểm soát được và hình thành nên ung thư.
Đếna năm 1983 đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng từ bên ngoài vào trong tế bào chưa được biết rõ ràng, cũng như yếu tố kiểm soát và dịch mã các yếu tố tăng trưởng cũng còn mơ hồ. Thời điểm năm 1995, đường dẫn truyền tín hiệu tế bào từ thụ thể màng tế bào vào đến nhân được hiểu biết gần hoàn toàn.
Các nhà nghiên cứu đã chia oncogen thành 5 loại:
A. Các loại oncogen
VI. Các hiểu biết mới về bệnh ung thư
Các yếu tố tăng trưởng (growth factors)
Các thụ thể của yếu tố tăng trưởng
Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducers)
Các yếu tố sao chép (transcription factor)
Các yếu tố điều hoà tế bào chết theo lập trình (programed cell death regulators)
Các loại oncogen nói trên đã giải thích cơ chế điều hoà đường dẫn truyền tín hiệu tế bào sau đây:
1. Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào quan trọng của họ erbB là đường hoạt hoá phân bào protein kinase ras-raf.
2. Một đường dẫn truyền quan trọng khác của thụ thể erbB là đường được cấu tạo bởi yếu tố ngăn cản protease 3-kinase kéo theo proteinkinase Akt là một tương đồng với oncogen ở virus.
B. Sự liên quan giữa EGFR và ung thư
Đây là cơ sở sinh học cho liệu pháp nhắm trúng đích. EGFR dẫn truyền tín hiệu làm ảnh hưởng đến nhiều mặt sinh học của u.
Các liệu pháp nhắm trúng đích dựa trên đường dẫn truyền yếu tố tăng trưởng
Đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng
1. Yếu tố ngăn cản EGFR
Có 2 biện pháp thăm dò để ngăn cản EGFR:
+ Kháng thể chống lại EGFR: làm ngăn cản dẫn truyền tín hiệu tế bào dẫn tới ngừng chu trình tế bào và chết tế bào.
+ Các yếu tố ngăn cản Tyrosin kinase của EGFR: đây là loại chống lại thụ thể EGFR theo cơ chế đột biến vị trí gắn ATP của EGFR.
2. Các yếu tố ngăn cản dẫn truyền tín hiệu
Chuỗi phản ứng dẫn truyền tín hiệu tế bào đi từ thụ thể màng tế bào và theo đường Ras-Raf, truyền các tín hiệu sống và phân bào đến nhân tế bào.
3. Yếu tố ngăn cản Ras
Sản phẩm của oncogen Ras đóng một vai trò trung tâm và quan trọng trong điều hoà tiến trình dẫn truyền tín hiệu tế bào. Ras thường bị đột biến trong nhiều loại ung thư ở người và đây là điểm đích hấp dẫn cho nhiều loại ung thư.
VI.2. Điều hoà chu trình tế bào ung thư
- Sự tăng sinh tế bào không kiểm soát được là một trong những mốc quan trọng của ung thư. Tế bào ung thư bị các thương tổn ở gen có liên quan trực tiếp đến sự điều hoà chu trình tế bào như đột biến tạo ra oncogen với chức năng trội và đột biến các gen ức chế bướu gây ra mất chức năng gen có tính lặn. Dù có thương tổn gen như thế nào, hay loại ung thư nào thì đều có đặc điểm chung là gián đoạn chu trình tế bào.
- Điều hoà chu trình tế bào: có hai cơ chế chủ yếu hướng dẫn chu trình tế bào: cơ chế bên trong xuất hiện trong mọi chu trình tế bào và cơ chế bên ngoài chỉ hoạt động khi có các khiếm khuyết được tìm ra.
- Các yếu tố hoạt động chính yếu bên trong chu trình tế bào:
+ Kinase phụ thuộc Cyclin (Cyclin Dependent Kinase: cdks): cần thiết cho sự điều hoà chu trình tế bào khi kết hợp và hoạt hoá cyclin. Phức hợp cdk /cyclin là phức hợp điều hoà chu trình tế bào chủ yếu. Có ít nhất là 9 cdk khác nhau. Tuy nhiên chỉ có một số có liên quan đến điều hoà chu trình tế bào.
+ Cyclin: là chất xúc tác quan trọng hoạt hoá cdk
+ Yếu tố ngăn cản cdk (CKI: Cyclin Kinase Inhibitor): là các yếu tố ngăn cản điều hoà cdks theo kiểu âm.
+ Các gen đè nén bướu: là các gen chính yếu để ngăn cản chu trình tế bào. Một vài trong số chúng là yếu tố bên ngoài chỉ hoạt động khi tế bào bị thương tổn. Về mặt ung thư gen quan trọng nhất được biết là protein Rb và yếu tố sao chép p53.
* Rb: Gen Rb nằm ở nhiễm sắc thể số 13.
* P53: gen ức chế bướu
Điều hoà các điểm kiểm soát chu trình tế bào
VI.3. Nhắm vào Telomerase để ngăn cản sự bất tử của tế bào ung thư
- Có nhiều cách gây ra sự lão hoá của tế bào, trong đó có làm ngắn đi telome. Telome là thành phần nằm ở đầu của nhiễm sắc thể. Telome có khoảng 15.000 cặp bazơ của các đoạn ADN lặp đi lặp lại. TTA GGG được lặp lại hàng ngàn lần. Sau mỗi phân bào một mảnh nhỏ telome khoảng 100 bazơ không được sao chép lại, do đó telome trở nên ngắn theo tiến trình phân bào. ở một thời điểm nào đó sự thu ngắn này làm ngăn cản tổng hợp ADN và tế bào bị lão hoá. Tuy nhiên chiều dài của telome có thể được phục hồi nhờ telomerase
Telomerase sữa chữa lại các đầu NST (telome) bị ăn mòn bằng cách gắn thêm vào đoạn TTA GGG
- Ngày nay,người ta cũng nhận thấy hoạt động của telomerase trong khoảng 90% của các tế bào ung thư. Sự mở khoá phức hợp này góp phần làm bất tử các dòng tế bào ung thư tạo điều kiện cho sự phát triển và di căn. Điều này cũng gợi lên các nghiên cứu khả năng ức chế telomerase để làm ngững phát triển tế bào bướu qua cơ chế làm ngắn lại telome gây ra bất ổn định nhiễm sắc thể và chết tế bào theo lập trình.
VI.4. Tế bào chết theo lập trình và ung thư
Năm 1972 Kerr, Wylie và Curie đã nhận ra hình thái của một kiểu chết tế bào được biết từ lâu, khác với kiểu chết hoại tử tế bào và họ gọi là Apoptosis.
Năm 1982 có sự bùng nổ nghiên cứu về sự chết tế bào theo lập trình (Apoptosis. Ngày nay, apoptosis trở thành một trong những từ được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học và sinh học.
- Chết tế bào theo lập trình là một kiểu chết tế bào, là một biến cố phụ thuộc vào năng lượng đã được lập trình (do đó gọi là chết theo lập trình). Đây là cơ chế quan trọng trong điều hoà tự nhiên trong cơ chế bình thường để duy trì cân bằng giữa tế bào sinh ra và chết đi. Ngoài ra, về mặt ung thư thì đây là cơ hội để sữa chữa thương tổn ADN của tế bào hay loại bỏ tế bào bị đột biến có tiềm năng sinh ung thư.
- Cơ chế điều hoà tế bào chết theo lập trình rất phức tạp với sự tham gia của nhiều gen ngăn cản và thúc đẩy tiến trình này: p53, Bel2.
Các đường dẫn truyền gây chết tế bào theo lập trình và ung thư
Chết tế bào theo lập trình và ung thư: gia tăng số lượng tế bào không phù hợp là một trong các điểm mấu chốt của quá trình ung thư. Điều này có thể do sự tăng sinh hay giảm tế bào chết.
V. Yếu tố sinh mạch và ung thư
Vai trò của sự sinh mạch trong sinh học được Fokman đề cập đầu tiên vào năm 1970, ông cho rằng các bướu đặc có kích thước 2 - 3mm vẫn ở trạng thái ngủ yên nếu không có mạch máu nuôi. Sau đó, năm 1990 ông đã chứng minh rằng sự phát triển của bướu nguyên phát, các thương tổn tiền ung thư diễn tiến thành ung thư xâm lấn và các ổ di căn xa phụ thuộc vào sự sinh mạch.
Năm 1995 Folkman nghiên cứu ứng dụng lâm sàng yếu tố để chẩn đoán và tiên lượng.
Năm 2001 Ronie Tung Ping Poon đã tổng kết về đo yếu tố sinh mạch trong tuần hoàn để đánh giá diễn tiến và tiên lượng ung thư.
- Kháng sinh mạch: Cơ chế sinh mạch trùng lấp trong sự xâm lấn và di căn của bướu đã nghiên cứu ở trên.
Các chất kháng sinh mạch có thể được chia thành 3 nhóm:
+ Loại 1: các chất ngăn cản của Metallo proteinase làm ngăn cản sự phân huỷ màng đáy.
+ Loại 2: gồm các chất kháng sinh mạch ngăn cản chức năng tế bào nội bì.
+ Loại 3: các chất kháng sinh mạch cho các mục tiêu đặc biệt như chất ngăn cản thụ thể Tyrosin kinase của các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF).
Qua nghiên cứu cho thấy sự luân lưu của các yếu tố sinh mạch trong tuần hoàn nhất là VEGF có ý nghĩa tiên lượng trong các loại ung thư khác nhau.
Mới đây các nhà nghiên cứu khuyên rằng nên đánh giá thêm trước khi áp dụng điều trị kháng sinh mạch trên lâm sàng và sự phối hợp các chất kháng sinh mạch với hoá trị quy ước với tác dụng làm chậm sự phát triển của bướu và ngăn cản sự di căn xa.
Như vậy, với những hiểu biết mới về bệnh ung thư này sẽ cho phép các nhà khoa học có những cơ sở logic để tìm ra những phương pháp trị bệnh ung thư tối ưu và hy vọng để chống lại bệnh ung thư có hiệu quả.
VII. Một số bệnh ung thư có tính di truyền điển hình và các gen có liên quan của bệnh
VII.1. Ung thư vú
Ung thư vú là loại ung thư thường gặp nhất và gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ nhiều nước công nghiệp. Theo cơ quan nghiên cứu ung thư thế giới (IARC) vào năm 1998 thì ung thư vú đứng đầu chiếm 21% trong tổng số các loại ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới. Cũng theo IARC, xuất độ chuẩn hoá theo tuổi của ung thư vú ở phụ nữ là 92,04 (trên 100.000 dân) ở châu Âu và 67,48 (trên 100.000 dân) trên toàn thế giới vào năm 1998, đều là cao nhất trong các loại ung thư ở nữ giới.
Ung thư vú đang trở nên phổ biến tại các nước đang phát triển. Tại Việt Nam năm 1998, ở nữ giới ung thư vú là loại ung thư có tần suất cao nhất ở Hà Nội với xuất độ chuẩn hoá theo tuổi là 20,3 (trên 100.000 dân) và cao thứ hai ở Thành phố Hồ Chí Minh với xuất độ chuẩn hoá theo tuổi là 16 (trên 100.000 dân).
ở các nước phát triển có khoảng 2-10% phụ nữ sau tuổi 50 bị ung thư vú và khoảng 2/3 số bệnh nhân bị tử vong. Hàng năm ở Mỹ có 46.000 phụ nữ chết aà 180.000 phụ nữ được chẩn đoán là mắc bệnh ung thư vú.
a. Khái quát về ung thư vú
Các yếu tố nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ
b. Yếu tố nguy cơ ung thư vú
Ngoài ra nguy cơ ung thư vú cũng gặp ở những nhóm người sau:
Bệnh nhân sống ở các quốc gia vùng Bắc Mỹ và Bắc Âu
Có tiền sử phơi nhiễm bức xạ ion hoá
Những phụ nữ không có con.
Uống rượu, tiếp xúc với thuốc trừ sâu (đặc biệt là DDT)
c. Chẩn đoán ung thư vú
Đa số ung thư vú được phát hiện là do chính người bệnh, khi họ ghi nhận thấy một sự thay đổi ở tuyến vú. Thường gặp nhất đó là một khối bứu hay một chỗ dày cứng lên không đau ở vú, hoặc cũng có thể do thầy thuốc phát hiện qua một lần khám sức khoẻ.
Những tính chất của khối bứu gợi u ác tính:
Cứng.
Không đau (chiếm khoảng 85 - 90%)
Không đồng nhất, bờ không rõ
Dính vào thành ngực hoặc trên da vú, khó di động
Núm vú bị co kéo
Chảy máu
Tình huống trễ: Bệnh nhân có triệu chứng ung thư đã tiến triển hoặc có di căn xa có những triệu chứng:
Hạch nách hoặc hạch trên dòn dương tính
Tràn dịch màng phổi, làm bệnh nhân đau ngực, khó thở
Tràn dịch màng ngoài tim, bệnh nhân khó thở, suy hô hấp.
Gãy xương khi ung thư đã di căn vào xương
Bụng và gan to
Di căn lên não: khối u xuất hiện trong não làm bệnh nhân đau đầu, hôn mê; chèn ép cột sống làm bệnh nhân đau lưng, yếu và liệt tay chân.
Những thay đổi thấy được ở vú gợi u ác tính
Trên 90% ca ung thư vú có xuất xứ từ các tế bào biểu mô của ống tiết sữa. Lúc đầu các u được hình thành trong ống tiết, về sau một số tế bào thoát ra ngoài ống và tạo u ở phía ngoài ống. Các tế bào ung thư có thể di căn xâm nhập vào xoang ngực, phổi, gan, xương và não. Các ung thư vú thuộc tuyến sữa và da của vú là rất hiếm.
d. Nguồn gốc tế bào ung thư vú
Các tế bào tuyến vú
Tiếp theo người ta đã phát hiện ra gen thứ hai là gen BRCA2 nằm trong vế q của thể nhiễm sắc số 13. Gen này mã hoá cho một protein có 3418 axit amin.
Hoạt động của gen BRCA2
e. Gen di truyền ung thư vú
Ung thư vú được di truyền theo gen ôtôxôm trội biểu hiện khá sớm (ở tuổi dưới 40) và có liên quan đến vế q của thể nhiễm sắc số 17. Người ta đã xác định được đó là gen BRCA1 và là gen đầu tiên gây ung thư vú được phát hiện. Gen BRCA1 mã hoá cho một protein có 1863 axit amin và thường được dịch mã trong tinh hoàn, trong tuyến ức (thymus), trong vú và buồng trứng.
Vị trí của gen BRCA1
Các gen BRCA1 và BRCA2 đều thuộc loại gen ức chế ung thư, các protein của chúng đóng vai trò nhân tố phiên mã và tham gia vào sự sữa chữa các ADN hỏng. Gen BRCA1 và BRCA2 đột biến đều liên quan đến ung thư vú, ngoài ra gen BRCA2 còn liên quan đến ung thư buồng trứng. Gần đây các nhà khoa học còn phát hiện thêm gen BRCA3 có liên quan đến ung thư vú.
Hoạt động sữa chữa của BRCA1
f. Xác định gen khiến tế bào ung thư vú di căn
Các nhà khoa học tại trung tâm ung thư Memoirial Sloan-Kettering và Viên nghiên cứu y học Howard Hughes của Mỹ đã xác định được 3 loại gen có liên quan đến quá trình tế bào ung thư vú di căn lên não.
Hiện tượng các tế bào ung thư vú di căn lên não thường chỉ xảy ra nhiều năm sau khi khối u đã được cắt bỏ. Điều đó cho thấy rằng tế bào ung thư vú ban đầu không có khả năng thâm nhập qua hệ thống bảo vệ máu lên nào - hệ thống ngăn chặn việc xâm nhập của các tế bào tuần hoàn và điều chỉnh việc vận chuyển các phân tử hoá học lên mô não để bảo vệ hệ th�
KHOA SINH HỌC
BÀI TIỂU LUẬN
SINH HỌC TẾ BÀO
DI TRUYỀN TẾ BÀO UNG THƯ
Giáo viên: PGS.TS. Nguyễn Xuân Viết
PGS.TS. Nguyễn Minh Công
Học viên : Lê Văn Trọng
Lớp : Cao học K19 – Sinh học
Chuyên ngành: Sinh lý thực vật
Mở đầu
Ngày nay có rất nhiều căn bệnh đã và đang gây nguy hiểm cho loài người. Việc phát hiện ra những nguyên nhân cũng như triệu chứng biểu hiện để tìm ra cách phòng ngừa và chữa trị của mỗi căn bệnh là rất cần thiết cho con người.
Bệnh ung thư nói riêng là một trong những căn bệnh nguy hiểm hàng đầu đe doạ cao đến tính mạng của con người. Đây là căn bệnh quái ác gây chết hàng đầu thế giới. Đa số các phương tiện trị liệu hiện nay đều chưa mang đến kết quả mong đợi, cơ chế gây ung thư còn quá nhiều bí ẩn.
Các nhà nghiên cứu đã và đang có những buớc nghiên cứu mới về căn bệnh ung thư nhằm có thể chẩn đoán sớm triệu chứng của bệnh cũng như tìm ra các phương pháp trị liệu tối ưu. Xuất phát từ những nghiên cứu trước đó cũng như kết hợp với những thành tựu khoa học hiện đại ngày nay thì nhiều nhà nghiên cứu đã đi sâu nghiên cứu các vấn đề về ung thư nói chung và vấn đề di truyền tế bào ung thư nói riêng. Hiểu biết về vấn đề này là một bước tiến trong nghiên cứu căn bệnh này.
Xuất phát từ lý do trên, trong bài tiều luận này tôi xin trình bày khái quát về đề tài "Di truyền tế bào ung thư".
I. Bệnh ung thư
Ung thư là một thuật ngữ chung chỉ hơn 200 loại bệnh khác nhau gây ra bởi sự tăng sinh quá mức của các tế bào không bình thường. Sự tăng sinh này không theo các cơ chế kiểm soát sinh trưởng của cơ thể. Đó là kết quả của hàng loạt các biến đổi bất thường trong cơ chế sinh sản của tế bào.
Theo quan điểm của R. Virchow (1864) về "bệnh học tế bào" thì bệnh ung thư là một loại bệnh của tế bào. Ngày nay, bệng ung thư được xem là một nhóm bệnh thể hiện sự biến đổi bất bình thường trong các đặc tính của tế bào về di truyền, sinh lý, sinh hoá, miễn dịch cũng như sinh trưởng và sinh sản không chịu kiểm soát chung của cơ chế dẫn tới tạo thành những khối mô bệnh được gọi là u (tumor)
Các u này không thực hiện một chức năng gì có ích cho cơ thể, trái lại chúng phá huỷ cấu trúc và chức năng của mô và cơ quan bình thường dẫn tới tử vong.
I.1 Khái niệm chung
Một số loại tế bào ung thư
I.2. Phân loại
Dựa vào loại tế bào phát sinh ung thư người ta chia ung thư thành các dạng sau:
+ Ung thư biểu mô (carcinoma) có nguồn gốc từ tế bào biểu mô (ví dụ như ở ống tiêu hoá hay các tuyến tiêu hoá.
+ Bệnh lý huyết học ác tính (hematological malignancy), như bệnh bạch cầu (leukamia) và u lympho bào (lymphoma), xuất phát từ máu và tuỷ xương.
+ Ung thư mô liên kết (sarcoma) là nhóm ung thư xuất phát từ mô liên kết, xương hay cơ.
+ U hắc tố do rối loạn của tế bào sắc tố.
+ U hỗn hợp: u quái (teratoma), u bào thai (blastoma).
I.3. Nguồn gốc
Bình thường sự cân bằng giữa tốc độ của quá trình tăng sinh và quá trình chết của tế bào được điều hoà một cách chặt chẽ để đảm bảo cho tính toàn vẹn của cơ quan và mô. Khi cơ chế điều hoà này rối loạn, tế bào tránh được chết theo chương trình (apoptosis) và phân chia không kiểm soát sẽ tạo thành các khối u lành tính hay ác tính (ung thư). Các khối u ác tính có thể xâm lấn vào các cơ quan khác, lan đến những nơi xa hơn (di căn), dẫn đến đe doạ tính mạng. Có thể nói di căn là yếu tố quyết định quan trọng nhất về tính chất ác tính của ung thư.
Hai yếu tố quan trọng trong hệ gen dẫn đến ung thư là sự tích luỹ các đột biến soma và sự tăng cường tính bất ổn di truyền (oncogen).
Số lượng đột biến ở tế bào ung thư nhiều hơn so với tế bào bình thường do đột biến diễn ra ở các gen sữa chữa ADN, các gen ức chế khối u hay đột biến gen tiền ung thư thành gen ung thư. Các đột biến này đều rất nhạy cảm với sự tăng sinh tế bào, nhất là khi kết hợp chúng với nhau thì tế bào có khả năng tăng sinh một cách không kiểm soát (onco)
Hình: Ung thư bị gây ra bởi một loạt các đột biến. Mỗi đột biến sẽ thay đổi đặc tính của khối u theo cách nào đó.
Hình: Ung thư bị gây ra bởi một loạt các đột biến. Mỗi đột biến sẽ thay đổi đặc tính của khối u theo cách nào đó.
Tính bất ổn di truyền phản ánh ở số lượng gen trong tế bào ung thư. Đó có thể là kết quả của sự nhân lên hay mất đi, sự chuyển vị trí của ADN trên nhiễm sắc thể. Tính bất ổn ở mức độ nhiễm sắc thể có thể tác động đến hệ thống điều khiển phân chia trong phân bào.
Sự có mặt của các đột biến khác nhau dẫn đến nguy cơ chọn lọc không mong muốn trong quần thể tế bào. Trong trường hợp ung thư, tế bào nào mang đột biến tăng cường khả năng sinh trưởng sẽ có ưu thế chọn lọc.
I.4. Đặc điểm của tế bào ung thư
Phân biệt những sai khác của
tế bào u lành và u ác tính?
Qua sự phân biệt trên có thể thấy rõ: các tế bào ung thư tăng sinh một cách bất thường chống lại sự kiểm soát của cơ thể. Ngay tại chỗ, các tế bào ung thư đã mang tính chất loạn sản, ít biệt hoá, thay đổi cả về số lượng lẫn chất lượng. Biểu hiện nên cấu trúc là không còn sự sắp xếp lớp, các tế bào to nhỏ không đều nhau, có nhiều hình thái khác thường. Chúng phát triển xâm lấn và phá huỷ cấu trúc trong cơ thể do nhân lên nhanh và mạnh từ đó di căn xa để tiếp tục phá huỷ, gây chảy máu và hoại tử.
Tế bào ác tính có những đặc trưng sau:
Tránh được apoptosis (chết theo chương trình)
Có khả năng phát triển vô hạn (bất tử)
Tự cung cấp các yếu tố phát triển
Không nhạy cảm đối với các yếu tố chống tăng sinh.
Tốc độ phân bào gia tăng
Thay đổi khả năng biệt hoá tế bào
Không có khả năng ức chế tiếp xúc
Có khả năng xâm lấn mô xung quanh
Có khả năng di căn đến nơi xa
Có khả năng tăng sinh mạch máu
Một tế bào mới phát triển thành tế bào khối u thường không có tất cả các đặc điểm này cùng một lúc, tuy nhiên các thế hệ sau của chúng sẽ được chọn lọc để có những đặc tính đó. Đó chính là quá trình chọn lọc theo dòng.
Tế bào ác tính có những đặc trưng gì?
Sự phát triển của một tế bào ung thư
Hình ảnh một u ác tính bắt đầu nỗi rõ
II. Sự chuyển hoá ung thư
Để phân tích và nghiên cứu tế bào ung thư người ta xem xét, so sánh các đặc tính của tế bào ung thư so với tế bào lành invitro cũng như invivo.
II.1. Tế bào lành và tế bào ung thư invitro
Điểm khác biệt giữa tế bào lành với tế bào ung thư invitro là gì?
Hình ảnh tế bào u lành (bên trái) và tế bào u ác tính (bên phải)
Trong nuôi cấy các tế bào invitro để tạo các tế bào lai, người ta quan sát thấy có hai trường hợp dựa vào các biểu hiện kiểu hình để đánh giá tế bào ung thư. Biểu hiện kiểu hình (phenotip) để đánh giá chủ yếu dựa vào tính không bị ức chế tiếp xúc tạo thành nhiều lớp tế bào, phát triển tốt trong môi trường lỏng sánh.
II.2. Sự chuyển hoá ung thư khi lai tế bào
- Trường hợp1: tế bào lai ung thư là tế bào bị chuyển hoá thành tế bào ung thư.
Kết luận: Virus SV40 đã gây ung thư cho fibroblast người và AND của virus đã xâm nhập khu trú trong thể nhiễm sắc số 7 và với sự biểu hiện là kháng nguyên T, và trong các tế bào lai mang NST số 7 của người sẽ biểu hiện là tế bào bị chuyển hoá ung thư invitro cũng như invivo khi nhiễm các tế bào này cho chuột lành.
Hình ảnh virus SV40
Virus SV40
- Trường hợp2: tế bào lai không thể hiện kiểu hình (phenotip) chuyển hoá.
Kết luận: Khi phân tích thể nhiễm sắc của các tế bào lai dòng không bị chuyển hoá, người ta thấy chúng đã mất hết thể nhiễm sắc chuột hamster (đã bị thải loại hết) là thể nhiễm sắc có mang nhân tố gây chuyển hoá ung thư SV40. Trong các tế bào lai bị chuyển hoá ung thư đều còn giữ lại các thể nhiễm sắc của chuột hamster (hoặc ít hoặc nhiều). Điều này chứng tỏ nhân tố gây chuyển hoá ung thư là virus SV40 biến nạp vào bộ thể nhiễm sắc của chuột hamster.
II.3. Sự chuyển hoá ung thư invivo
- Các tế bào bị chuyển hoá ung thư khi cấy ghép cho động vật thí nghiệm thường gây nên ung thư invivo và kết quả là động vật nhận sẽ chết. Tuy nhiên tính gây ung thư invivo còn tuỳ thuộc vào nhiều yếu tố như: dòng động vật nhận, đặc tính miễn dịch của động vật thí nghiệm cũng như đặc tính của tế bào chuyển hoá ung thư (do virus hoặc hoá chất.)
- Nhiều nghiên cứu đã chứng minh là invivo các tế bào ung thư có thể dung hợp với các tế bào lành và chuyển hoá chúng thành tế bào ung thư.
- Để nghiên cứu tính chất ung thư của các tế bào u hoặc tế bào bị chuyển hoá ung thư (kể cả các tế bào lai) người ta thường tiêm hoặc cấy các tế bào đó vào cơ thể động vật. Động vật thí nghiệm chuẩn thường là chuột nhắt thuộc dòng đồng gen, tức là các cá thể đều có tip di truyền tương tự và khi cấy ghép các tế bào và mô giữa các cá thể khác nhau về di truyền (dị gen) sẽ xảy ra thải loại. Nếu cá thể cho và nhận có kháng nguyên khác nhau thì tế bào cấy ghép sẽ bị thải loại.
- Đa số tế bào ung thư đều chứa kháng nguyên đặc thù riêng của mình và kháng nguyên này đã gây ảnh hưởng đến sự sống còn của tế bào ung thư khi cấy ghép chúng cho các chuột đồng gen. Các tế bào ung thư do virus gây ung thư chuyển hoá thường chứa các kháng nguyên nhân hoặc bề mặt đặc trưng cho virus, do đó chúng thường bị thải loại khi cấy ghép chúng cho chuột đồng gen.
III. Cơ sở di truyền tế bào của ung thư
- Nguyên nhân gây ung thư không chỉ có một mà rất nhiều, do đó việc chẩn đoán và chữa trị ung thư còn gặp nhiều khó khăn. Hiện nay, người ta cho rằng các nhân tố môi trường như: hoá chất, bức xạ, virus. đều là những nhân tố tác động gây chuyển hoá tế bào lành thành tế bào ung thư - các nhân tố được gọi là tác nhân gây ung thư (carcinogen). Nhưng bản chất của sự chuyển hoá ung thư là có sự thay đổi trong bộ máy di truyền của tế bào, cụ thể là thể nhiễm sắc và phân tử ADN của tế bào - đột biến thể nhiễm sắc và đột biến gen - từ đó dưới tác động của tác nhân gây ung thư tế bào biểu hiện các kiểu hình đặc thù cho tế bào ung thư.
III.1. Đột biến thể nhiễm sắc và ung thư
Vào những năm 70 của thế kỉ XX bằng kĩ thuật làm kiểu nhân (caryotip) với phương pháp hoàn thiện, người ta đã chứng minh rằng các sai lệch thể nhiễm sắc là cơ sở di truyền gây nên ung thư.
Ví dụ: khi nghiên cứu kiểu nhân của các bệnh nhân bị ung thư máu trắng dạng tuỷ trường diễn (Leucemie Myeloide Chronique - LMC) cho thấy trên 90% đều có sai lệch chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số 9 và số 22. Thể nhiễm sắc số 22 bị mất đoạn, trước đây được gọi là thể nhiễm sắc Philadelphi (Ph/) đầu tiên được phát hiện tại thành phố Philadelphi nước Mỹ năm 1960.
- Về sau người ta phát hiện được hàng loạt các sai lệch chuyển đoạn thể nhiễm sắc điển hình cho các loại ung thư máu trắng khác nhau. Ví dụ: ung thư máu trắng lympho cấp có chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số 9 và số 11, ung thư máu trắng dạng tuỷ cấp có chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số 8 và số 21, ung thư lympho Burkitt có chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số 8 và số 14..Mối tương quan logic giữa dạng sai lệch thể nhiễm sắc với dạng ung thư đặc trưng chứng tỏ rằng sai lệch thể nhiễm sắc là nguyên nhân gây nên ung thư. Sai lệch thế nhiễm sắc trở thành tiêu chí lâm sàng để các nhà ung thư học dựa vào để chẩn đoán các dạng ung thư.
III.2. Các gen gây ung thư (oncogenes) và phát sinh ung thư
Đột biến gen có phải là nguyên nhân gây ung thư không? Ung thư có di truyền không?
- Một thành tựu vĩ đại của di truyền học phân tử của nửa sau thể kỷ XX là việc phát hiện ra các gen gây ung thư (oncogen). Nhờ các kỹ thuật gen hiện đại và sự hợp tác của nhiều nước, hiện nay người ta đã phát hiện và xác định được khoảng 70 gen gây ung thư và bước đầu làm rõ cơ chế tác động của chúng lên quá trình tăng sinh của tế bào, lên chu kì phân bào, lên quá trình tự chết theo chương trình của tế bào là những quá trình có liên quan đến sự chuyển hoá tế bào lành thành tế bào ung thư.
Ngày nay người ta đã phát hiện ra các ung thư bàng quang, ung thư xương, ung thư phổi và ung thư buồng trứng.đều có liên quan đến các gen gây ung thư.
Ví dụ: Người ta đã phát hiện 4 gen gây ung thư gây nên sự tiến triển của ung thư kết tràng và ung thư trực tràng ở người.
Gen gây ung thư 1: xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 5 gây nên u lành bé trong lớp biểu mô.
Gen gây ung thư thứ 2 xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 12 và gen thứ 3 xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 18 khi hoạt động làm cho khối u lớn dần lên nhưng vẫn giữ u lành.
Gen gây ung thư thứ 4: xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 17.
Khi tế bào mang đủ cả 4 gen gây ung thư thì u lành biến thành u ác và các tế bào ung thư bắt đầu di căn.
Gen gây ung thư từ đâu đến?
Tuỳ theo nguồn gốc và cơ chế tác động người ta phân biệt 3 loại gen gây ung thư:
Gen gây ung thư xuất hiện có thể do sự đột biến gen xảy ra trong quá trình tái bản gen mà không được sữa chữa, hoặc có thể là các gen điều chỉnh lúc đầu hoạt động bình thường nhưng do rối loạn cơ chế điều chỉnh nên đã biến thành gen gây ung thư.
Gen gây ung thư xuất hiện do hiện tượng chuyển đoạn thể nhiễm sắc (ví dụ giữa thể nhiễm sắc 14 và 18) gây ra dạng ung thư lymphoma nang.
Nếu các gen gây ung thư tồn tại trong bộ gen của tinh trùng và trứng thì các gen đó sẽ di truyền cho thế hệ sau. Các dạng ung thư vú, ung thư kết tràng, trực tràng, ung thư tuyến tiền liệt thường hay gặp trong các thành viên trong cùng một gia đình.
- Các gen gây ung thư có thể được xuất hiện từ virus gây ung thư.
a. Virus - tác nhân gây ung thư
Các gen gây ung thư có nguồn gốc virus được gọi là v - oncogen
Virus là cơ thể sống không có cấu tạo tế bào, chúng được cấu tạo gồm một lõi axit nucleic (ADN hoặc ARN) chứa thông tin di truyền của virus và một vỏ bọc bằng prôtein có vai trò bảo vệ hoặc tạo điều kiện cho virus xâm nhập vào tế bào vật chủ. Khi virus xâm nhập vào tế bào có thế có hai khả năng:
+ Virus sinh sản và phá huỷ tế bào.
+ ADN của virus (hoặc ARN của virus được phiên mã ngược cho ra ADN) sẽ biến nạp và gắn vào ADN của tế bào vật chủ và chúng sẽ được tái bảo cùng với ADN của tế bào. Chính ở trạng thái biến nạp này ,mà các gen virus biến thành các gen gây ung thư và các tế bào mang các gen này sẽ bị chuyển hoá thành tế bào ung thư. Các virus gây ung thư có thể là virus ADN như virus SV40, virus polio.và cũng có thể là virus ARN.
Cơ chế tác động của virus trong tế bào chủ?
- Khi retrovirus xâm nhập vào tế bào chủ thì ARN của chúng được phiên mã ngược tạo thành ADN nhờ một loại enzim được gọi là enzim revertaza, sau đó ADN của chúng sẽ xâm nhập và gắn vào thể nhiễm sắc của tế bào chủ, các ADN lạ này sẽ gây đột biến cho ADN chủ và chính các gen đột biến này đã trở thành gen gây ung thư: đó chính là các v - oncogen.
- Các nghiên cứu về lai tế bào soma đã chúng minh ADN của virus SV40 khi biến nạp vào ADN của tế bào mang thể nhiễm sắc số 7 của người đã biến thành các gen gây ung thư và là tác nhân gây chuyển hoá tế bào lành thành tế bào ung thư invivo cũng như invitro.
b. Các proto - oncogen
Các gen gây ung thư có nguồn gốc từ đột biến trong ADN của tế bào được gọi là c-oncogen.
Các c - oncogen là dạng đột biến của gen được gọi là proto - oncogen (gen tiền ung thư). Các gen tiền ung thư vì lí do nào đấy (có thể do ngẫu nhiên, hoặc do tác động của các tác nhân gây đột biến như hoá chất, phóng xạ..) biến đổi thành gen gây ung thư. Các sai lệch thể nhiễm sắc gây nên ung thư đã biết ở trên chính là đã tạo nên các oncogen. Ngày nay các nhà khoa học đã phát hiện và xác định được hàng chục loại c - oncogen gây nên các dạng ung thư khác nhau.
Những điểm sai khác giữa c-oncogen với các v-oncogen là gì?
Sai khác giữa c - oncogen với các v - oncogen là:
Các c - oncogen chứa các đoạn intron còn các v-oncogen thì không.
Các v - oncogen khi hoạt hoá sẽ sản xuất một lượng lớn protein có tác động gây nên sự sinh sản không kiểm soát được của tế bào do đó biến tế bào lành thành tế bào ung thư, trong khi đó các c - oncogen bình thường không gây ung thư mà chỉ trong trường hợp chúng bị đột biến mới dẫn tới phát triển ung thư. R.Weinberg khi nghiên cứu ung thư bóng đái ở người đã phát hiện thấy c - oncogen đột biến có liên quan đến phát triển ung thư đó là gen c - H.ras bị đột biến (được gọi là c - H.ras vì nó tương ứng với v - H.ras). Gen c - H.ras đột biến đã sản xuất một số lượng lớn protein đột biến có tác dụng hoạt hoá và kích thích sự tăng sinh tế bào không kiểm soát do đó dẫn tới ung thư hoá.
Các dạng ung thư khác nhau ở người như: ung thư phổi, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư kết tràng, ung thư bóng đái.đều có liên quan đến đột biến trong các v - oncogen của tế bào xoma.
Tác động gây ung thư của các v - oncogen và c - oncogen thể hiện ở chỗ: khi chúng hoạt động (nghĩa là chúng được phiên mã và dịch mã) chúng sẽ sản sinh ra các protein và enzym có tác động làm rối loạn nhịp điệu tăng sinh của tế bào trong các mô và cơ quan, từ đây dẫn đến phát triển ung thư.
c. Các gen ức chế ung thư
- Các gen ức chế ung thư là các gen có trong ADN của tế bào mã hoá cho nhiều loại protein có vai trò kiểm soát (thường là ức chế) chu kỳ tế bào ở các mô và cơ quan đã trưởng thành để duy trì một nhịp điệu tăng sinh tế bào nhất định, hoặc kiểm soát sự tự chết theo chương trình của tế bào. Khi các gen này bị đột biến hay thay đổi cách hoạt động dẫn đến làm sai lệch trong các protein và enzym có vai trò ức chế sự tăng sinh tế bào, do đó tế bào không bị kiểm soát sẽ tự do phân bào và dẫn tới làm tăng sinh khối lượng mô của cơ quan gây ra ung thư.
- Ngày nay người ta đã phát hiện được trên 20 gen ức chế ung thư. Bình thường các gen ức chế ung thư khi hoạt hoá sẽ sản xuất các protein đóng vai trò quan trọng trong các quá trình như phân bào, biệt hoá tế bào, chết của tế bào, sữa chữa ADN.Các nhà di truyền phân tử đã phát hiện hàng loạt gen ức chế ung thư như: gen RB - mã hoá cho protein pRB, khi bị đột biến sẽ gây ra ung thư võng mạc (retinoblastoma), ung thư xương, ung thư bóng đái, ung thư cổ dạ con, ung thư tuyến tiền liệt, vì protein pRB có vai trò trong sự điều khiển chu kì tế bào.
Ví dụ nghiên cứu ở protein p53 (vì protein có khối lượng 53 kilodalton) được mã hoá bởi gen ức chế ung thư là TP53. Sự đột biến soma xảy ra trong gen TP53 dẫn tới phát triển nhiều dạng ung thư.
Sự đột biến trong gen TP53 đều có liên quan đến đa số dạng ung thư ở người. Protein p53 đóng vai trò chủ đạo trong quá trình đáp ứng của tế bào đối với stress. Trong các tế bào bình thường ở mức p53 rất ít nhưng khi bị xử lý bởi các nhân tố gây ung thư, ví dụ phóng xạ ion hoá thì mức p53 tăng lên đột ngột và chúng trở nên rất bền và hoạt hoá và chúng có vai trò ngăn chặn chu kỳ tế bào hoặc gây nên tự hoại tế bào (apoptosis) (tuỳ vào các nhân tố trung gian). Sự đột biến bất hoạt của p53 là tiền đề chính dẫn tới phát triển ung thư.
Một trong những hoạt động của p53
Ung thư có di truyền hay không?
Bệnh ung thư là bệnh của tế bào soma nghĩa là xảy ra ở các tế bào và mô của các cơ quan sinh dưỡng như gan, phổi, da, máu.Những đột biến này có thể xảy ra khi phôi và thai nhi còn ở trong bụng mẹ và như vậy khi em bé sinh ra đã mang gen ung thư trong cơ thể. Đây là bệnh bẩm sinh. Theo lý luận này thì ró ràng bệnh ung thư không di truyền cho thế hệ sau.
Tuy nhiên, nếu các đột biến gen gây ung thư xảy ra ở dòng tế bào sinh dục và tồn tại trong giao tử thì rõ ràng chúng sẽ di truyền cho thế hệ sau thông qua hợp tử. Khi hợp tử phân bào để cho ra các tế bào của cơ thể trưởng thành thì các tế bào con cháu đều mang gen đột biến gây ung thư.
Nhiều ung thư như ung thư vú, ung thư kết tràng, trực tràng, ung thư tuyến tiền liệt được di truyền từ thế hệ này qua thế hệ khác.
III.3. Phát hiện cơ chế lây truyền bệnh ung thư từ mẹ sang thai nhi
- Gần đây, các nhà khoa học thuộc viện nghiên cứu ung thư - Trường đại hoc London - Anh và các nhóm đồng nghiệp Nhật Bản vừa chứng minh rằng ở những phụ nữ mắc bệnh ung thư mang thai, thai nhi trong bụng có nhiều nguy cơ bị nhiễm bệnh ung thư từ mẹ thông qua thai nhi.
- Bằng cách phân tích ADN của một phụ nứ đã bị chết vì bệnh máu trắng và con gái mới sinh của bệnh nhân, các nhà khoa học nhận thấy rằng, tế bào ung thư ở cả hai mẹ con đều chia sẻ chung một loại đột biến là BCR - ABL1. Tuy nhiên, đứa bé có tế bào ung thư này không phải do di truyền gen từ mẹ.
Phân tích mẫu máu sau đó cho thấy rằng: ung thư đã lan truyền từ người mẹ sang bé gái ngay từ khi cô gái còn ở trong bụng mẹ.
Các nhà khoa học cũng cho biết: thông thường, khi các tế bào mẹ được truyền qua nhau thai vào thai nhi thì hệ miễn dịch sẽ phát hiện và tiêu diệt, điều này lý giải cho việc hiếm xảy ra hiện tượng di truyền từ mẹ sang con. Tuy nhiên, trong trường hợp của một số bệnh nhân, một số tế bào bị lỗi gen, chẳng hạn như lỗi gen kiểm soát chức năng miễn dịch thì tế bào ung thư vẫn có thể truyền qua và dẫn tới hiện tượng truyền bệnh ung thư từ mẹ sang con
IV.Cơ chế lan truyền tế bào ung thư
Các nhà khoa học của trường đại học Êđinbơn (Anh) đã phát hiện ra rằng sự lan truyền của tế bào ung thư trong cơ thể người bắt nguồn từ sự mất cân bằng giữa 2 loại protein trong tế bào.
Các nhà khoa học cho biết protein MDM2 có chức năng bình thường là kiểm soát hoạt động của protein p53, một protein chủ chốt có chức năng ngăn ngừa ung thư.
Trong một số tế bào của cơ thể, 2 protein này có thể bị mất cân bằng khiến protein MDM2 kích thích mạnh sự lan truyền của tế bào ung thư.
Hai protein mdm2 và p53 hoạt động trong tế bào
Protein Wp53 thúc đẩy sự hoạt động của mdm2 và p53. Mdm2 ức chế hoạt động của p53 làm giảm chức năng của nó. Khi 2 protein này mất cân bằng sẽ gây nên ung thư
Như vậy, hướng điều trị mới sẽ là phát triển các loại dược phẩm có thể hạn chế khả năng của protein MDM2 biến tế bào bình thường thành tế bào ung thư.
Hình: Tác động hoạt động đồng thời của hai loại Protein MDM2 và p53
Hai protein p53 và MDM2 hoạt động trong giai đoạn phá huỷ tế bào
ảnh hưởng của hai loại protein khi có mặt hay không đến sự phá huỷ của ADN
Các nhà khoa học cũng đã nhận dạng được nhiều phân đoạn protein có thể kiềm chế protein MDM2
Đây có thể là các mô hình tốt để phát triển những dược phẩm có thể lập lại cân bằng các chức năng của hai protein MDM2 và p53 trong điều trị nhiều loại bệnh ung thư.
V. Quá trình phát triển căn bản của tế bào ung thư
- Cách đây gần 80 năm, nhà khoa học Otto Warburg quan sát thấy tế bào ung thư biểu hiện quá trình trao đổi chất khác với những tế bào trưởng thành bình thường. Nhiều thập niên sau, sự quan sát này được các thầy thuốc lâm sàng sử dụng để hình dung rõ hơn các khối u nhờ vào công nghệ chụp ảnh positron PET (positron emission technology).
Về sau công trình khoa học đã phát hiện quá trình trao đổi chất - được biết như tác động Warburg, là cần thiết cho sự phát triển mạnh mẽ của khối u, đồng thời cũng xác định được dạng M2 của pyruvatekinase (PKM2), một loại enzym liên quan đến trao đổi chất đường, cơ chế quan trọng đằng sau quá trình này.
- Theo tiến sĩ Lewis Cantley thuộc trường đại hoc y Havard "Bằng công trình này chúng tôi đã trả lời được câu hỏi căn bản liên quan đến khả năng phát triển và sinh sôi nhanh chóng của tế bào khối u"
Sự điều phối trao đổi chất trong các tế bào phát triển quá nhanh, ví dụ như những khối u hoặc các mô bào thai, khác với sự điều phối ở tế bào trưởng thành bình thường. "Thông qua tác động Warburg, các tế bào ung thư sinh năng lượng bằng cách hấp thụ glucozơ ở tốc độ nhanh hơn những tế bào khác trong khi cùng lúc đó chúng sử dụng tỉ lệ nhỏ hơn chất đường glucozơ trong quá trình sản xuất năng lượng.
Điều này cho phép các tế bào ung thư có khả năng như những tế bào phôi thai, tăng trưởng với tốc độ cực nhanh. "Đặc tính chuyển hoá năng lượng độc đáo này của tế bào ung thư đã dẫn đến sự thành công của phương pháp chụp PET với vai trò là phương tiện phát hiện ung thư; vì các chất glucozơ phóng xạ được tiêm vào cơ thể bệnh nhân trước khi kiểm tra chụp thường được các tế bào khối u đói glucozơ ưu ái tiêu thụ, và các vùng tiêu thụ glucozơ sẽ hiển thị rõ trên màn hình PET"
VI.1. Oncogen và đường dẫn truyền tín hiệu tế bào
Vào giữa thập niên năm 1970 người ta đã khám phá ra oncogen là các gen ở tế bào gọi là tiền oncogen hay là ptôtooncogen bị đột biến làm cho tế bào bình thường tăng trưởng không kiểm soát được và hình thành nên ung thư.
Đếna năm 1983 đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng từ bên ngoài vào trong tế bào chưa được biết rõ ràng, cũng như yếu tố kiểm soát và dịch mã các yếu tố tăng trưởng cũng còn mơ hồ. Thời điểm năm 1995, đường dẫn truyền tín hiệu tế bào từ thụ thể màng tế bào vào đến nhân được hiểu biết gần hoàn toàn.
Các nhà nghiên cứu đã chia oncogen thành 5 loại:
A. Các loại oncogen
VI. Các hiểu biết mới về bệnh ung thư
Các yếu tố tăng trưởng (growth factors)
Các thụ thể của yếu tố tăng trưởng
Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducers)
Các yếu tố sao chép (transcription factor)
Các yếu tố điều hoà tế bào chết theo lập trình (programed cell death regulators)
Các loại oncogen nói trên đã giải thích cơ chế điều hoà đường dẫn truyền tín hiệu tế bào sau đây:
1. Đường dẫn truyền tín hiệu tế bào quan trọng của họ erbB là đường hoạt hoá phân bào protein kinase ras-raf.
2. Một đường dẫn truyền quan trọng khác của thụ thể erbB là đường được cấu tạo bởi yếu tố ngăn cản protease 3-kinase kéo theo proteinkinase Akt là một tương đồng với oncogen ở virus.
B. Sự liên quan giữa EGFR và ung thư
Đây là cơ sở sinh học cho liệu pháp nhắm trúng đích. EGFR dẫn truyền tín hiệu làm ảnh hưởng đến nhiều mặt sinh học của u.
Các liệu pháp nhắm trúng đích dựa trên đường dẫn truyền yếu tố tăng trưởng
Đường dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng
1. Yếu tố ngăn cản EGFR
Có 2 biện pháp thăm dò để ngăn cản EGFR:
+ Kháng thể chống lại EGFR: làm ngăn cản dẫn truyền tín hiệu tế bào dẫn tới ngừng chu trình tế bào và chết tế bào.
+ Các yếu tố ngăn cản Tyrosin kinase của EGFR: đây là loại chống lại thụ thể EGFR theo cơ chế đột biến vị trí gắn ATP của EGFR.
2. Các yếu tố ngăn cản dẫn truyền tín hiệu
Chuỗi phản ứng dẫn truyền tín hiệu tế bào đi từ thụ thể màng tế bào và theo đường Ras-Raf, truyền các tín hiệu sống và phân bào đến nhân tế bào.
3. Yếu tố ngăn cản Ras
Sản phẩm của oncogen Ras đóng một vai trò trung tâm và quan trọng trong điều hoà tiến trình dẫn truyền tín hiệu tế bào. Ras thường bị đột biến trong nhiều loại ung thư ở người và đây là điểm đích hấp dẫn cho nhiều loại ung thư.
VI.2. Điều hoà chu trình tế bào ung thư
- Sự tăng sinh tế bào không kiểm soát được là một trong những mốc quan trọng của ung thư. Tế bào ung thư bị các thương tổn ở gen có liên quan trực tiếp đến sự điều hoà chu trình tế bào như đột biến tạo ra oncogen với chức năng trội và đột biến các gen ức chế bướu gây ra mất chức năng gen có tính lặn. Dù có thương tổn gen như thế nào, hay loại ung thư nào thì đều có đặc điểm chung là gián đoạn chu trình tế bào.
- Điều hoà chu trình tế bào: có hai cơ chế chủ yếu hướng dẫn chu trình tế bào: cơ chế bên trong xuất hiện trong mọi chu trình tế bào và cơ chế bên ngoài chỉ hoạt động khi có các khiếm khuyết được tìm ra.
- Các yếu tố hoạt động chính yếu bên trong chu trình tế bào:
+ Kinase phụ thuộc Cyclin (Cyclin Dependent Kinase: cdks): cần thiết cho sự điều hoà chu trình tế bào khi kết hợp và hoạt hoá cyclin. Phức hợp cdk /cyclin là phức hợp điều hoà chu trình tế bào chủ yếu. Có ít nhất là 9 cdk khác nhau. Tuy nhiên chỉ có một số có liên quan đến điều hoà chu trình tế bào.
+ Cyclin: là chất xúc tác quan trọng hoạt hoá cdk
+ Yếu tố ngăn cản cdk (CKI: Cyclin Kinase Inhibitor): là các yếu tố ngăn cản điều hoà cdks theo kiểu âm.
+ Các gen đè nén bướu: là các gen chính yếu để ngăn cản chu trình tế bào. Một vài trong số chúng là yếu tố bên ngoài chỉ hoạt động khi tế bào bị thương tổn. Về mặt ung thư gen quan trọng nhất được biết là protein Rb và yếu tố sao chép p53.
* Rb: Gen Rb nằm ở nhiễm sắc thể số 13.
* P53: gen ức chế bướu
Điều hoà các điểm kiểm soát chu trình tế bào
VI.3. Nhắm vào Telomerase để ngăn cản sự bất tử của tế bào ung thư
- Có nhiều cách gây ra sự lão hoá của tế bào, trong đó có làm ngắn đi telome. Telome là thành phần nằm ở đầu của nhiễm sắc thể. Telome có khoảng 15.000 cặp bazơ của các đoạn ADN lặp đi lặp lại. TTA GGG được lặp lại hàng ngàn lần. Sau mỗi phân bào một mảnh nhỏ telome khoảng 100 bazơ không được sao chép lại, do đó telome trở nên ngắn theo tiến trình phân bào. ở một thời điểm nào đó sự thu ngắn này làm ngăn cản tổng hợp ADN và tế bào bị lão hoá. Tuy nhiên chiều dài của telome có thể được phục hồi nhờ telomerase
Telomerase sữa chữa lại các đầu NST (telome) bị ăn mòn bằng cách gắn thêm vào đoạn TTA GGG
- Ngày nay,người ta cũng nhận thấy hoạt động của telomerase trong khoảng 90% của các tế bào ung thư. Sự mở khoá phức hợp này góp phần làm bất tử các dòng tế bào ung thư tạo điều kiện cho sự phát triển và di căn. Điều này cũng gợi lên các nghiên cứu khả năng ức chế telomerase để làm ngững phát triển tế bào bướu qua cơ chế làm ngắn lại telome gây ra bất ổn định nhiễm sắc thể và chết tế bào theo lập trình.
VI.4. Tế bào chết theo lập trình và ung thư
Năm 1972 Kerr, Wylie và Curie đã nhận ra hình thái của một kiểu chết tế bào được biết từ lâu, khác với kiểu chết hoại tử tế bào và họ gọi là Apoptosis.
Năm 1982 có sự bùng nổ nghiên cứu về sự chết tế bào theo lập trình (Apoptosis. Ngày nay, apoptosis trở thành một trong những từ được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học và sinh học.
- Chết tế bào theo lập trình là một kiểu chết tế bào, là một biến cố phụ thuộc vào năng lượng đã được lập trình (do đó gọi là chết theo lập trình). Đây là cơ chế quan trọng trong điều hoà tự nhiên trong cơ chế bình thường để duy trì cân bằng giữa tế bào sinh ra và chết đi. Ngoài ra, về mặt ung thư thì đây là cơ hội để sữa chữa thương tổn ADN của tế bào hay loại bỏ tế bào bị đột biến có tiềm năng sinh ung thư.
- Cơ chế điều hoà tế bào chết theo lập trình rất phức tạp với sự tham gia của nhiều gen ngăn cản và thúc đẩy tiến trình này: p53, Bel2.
Các đường dẫn truyền gây chết tế bào theo lập trình và ung thư
Chết tế bào theo lập trình và ung thư: gia tăng số lượng tế bào không phù hợp là một trong các điểm mấu chốt của quá trình ung thư. Điều này có thể do sự tăng sinh hay giảm tế bào chết.
V. Yếu tố sinh mạch và ung thư
Vai trò của sự sinh mạch trong sinh học được Fokman đề cập đầu tiên vào năm 1970, ông cho rằng các bướu đặc có kích thước 2 - 3mm vẫn ở trạng thái ngủ yên nếu không có mạch máu nuôi. Sau đó, năm 1990 ông đã chứng minh rằng sự phát triển của bướu nguyên phát, các thương tổn tiền ung thư diễn tiến thành ung thư xâm lấn và các ổ di căn xa phụ thuộc vào sự sinh mạch.
Năm 1995 Folkman nghiên cứu ứng dụng lâm sàng yếu tố để chẩn đoán và tiên lượng.
Năm 2001 Ronie Tung Ping Poon đã tổng kết về đo yếu tố sinh mạch trong tuần hoàn để đánh giá diễn tiến và tiên lượng ung thư.
- Kháng sinh mạch: Cơ chế sinh mạch trùng lấp trong sự xâm lấn và di căn của bướu đã nghiên cứu ở trên.
Các chất kháng sinh mạch có thể được chia thành 3 nhóm:
+ Loại 1: các chất ngăn cản của Metallo proteinase làm ngăn cản sự phân huỷ màng đáy.
+ Loại 2: gồm các chất kháng sinh mạch ngăn cản chức năng tế bào nội bì.
+ Loại 3: các chất kháng sinh mạch cho các mục tiêu đặc biệt như chất ngăn cản thụ thể Tyrosin kinase của các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF).
Qua nghiên cứu cho thấy sự luân lưu của các yếu tố sinh mạch trong tuần hoàn nhất là VEGF có ý nghĩa tiên lượng trong các loại ung thư khác nhau.
Mới đây các nhà nghiên cứu khuyên rằng nên đánh giá thêm trước khi áp dụng điều trị kháng sinh mạch trên lâm sàng và sự phối hợp các chất kháng sinh mạch với hoá trị quy ước với tác dụng làm chậm sự phát triển của bướu và ngăn cản sự di căn xa.
Như vậy, với những hiểu biết mới về bệnh ung thư này sẽ cho phép các nhà khoa học có những cơ sở logic để tìm ra những phương pháp trị bệnh ung thư tối ưu và hy vọng để chống lại bệnh ung thư có hiệu quả.
VII. Một số bệnh ung thư có tính di truyền điển hình và các gen có liên quan của bệnh
VII.1. Ung thư vú
Ung thư vú là loại ung thư thường gặp nhất và gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ nhiều nước công nghiệp. Theo cơ quan nghiên cứu ung thư thế giới (IARC) vào năm 1998 thì ung thư vú đứng đầu chiếm 21% trong tổng số các loại ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới. Cũng theo IARC, xuất độ chuẩn hoá theo tuổi của ung thư vú ở phụ nữ là 92,04 (trên 100.000 dân) ở châu Âu và 67,48 (trên 100.000 dân) trên toàn thế giới vào năm 1998, đều là cao nhất trong các loại ung thư ở nữ giới.
Ung thư vú đang trở nên phổ biến tại các nước đang phát triển. Tại Việt Nam năm 1998, ở nữ giới ung thư vú là loại ung thư có tần suất cao nhất ở Hà Nội với xuất độ chuẩn hoá theo tuổi là 20,3 (trên 100.000 dân) và cao thứ hai ở Thành phố Hồ Chí Minh với xuất độ chuẩn hoá theo tuổi là 16 (trên 100.000 dân).
ở các nước phát triển có khoảng 2-10% phụ nữ sau tuổi 50 bị ung thư vú và khoảng 2/3 số bệnh nhân bị tử vong. Hàng năm ở Mỹ có 46.000 phụ nữ chết aà 180.000 phụ nữ được chẩn đoán là mắc bệnh ung thư vú.
a. Khái quát về ung thư vú
Các yếu tố nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ
b. Yếu tố nguy cơ ung thư vú
Ngoài ra nguy cơ ung thư vú cũng gặp ở những nhóm người sau:
Bệnh nhân sống ở các quốc gia vùng Bắc Mỹ và Bắc Âu
Có tiền sử phơi nhiễm bức xạ ion hoá
Những phụ nữ không có con.
Uống rượu, tiếp xúc với thuốc trừ sâu (đặc biệt là DDT)
c. Chẩn đoán ung thư vú
Đa số ung thư vú được phát hiện là do chính người bệnh, khi họ ghi nhận thấy một sự thay đổi ở tuyến vú. Thường gặp nhất đó là một khối bứu hay một chỗ dày cứng lên không đau ở vú, hoặc cũng có thể do thầy thuốc phát hiện qua một lần khám sức khoẻ.
Những tính chất của khối bứu gợi u ác tính:
Cứng.
Không đau (chiếm khoảng 85 - 90%)
Không đồng nhất, bờ không rõ
Dính vào thành ngực hoặc trên da vú, khó di động
Núm vú bị co kéo
Chảy máu
Tình huống trễ: Bệnh nhân có triệu chứng ung thư đã tiến triển hoặc có di căn xa có những triệu chứng:
Hạch nách hoặc hạch trên dòn dương tính
Tràn dịch màng phổi, làm bệnh nhân đau ngực, khó thở
Tràn dịch màng ngoài tim, bệnh nhân khó thở, suy hô hấp.
Gãy xương khi ung thư đã di căn vào xương
Bụng và gan to
Di căn lên não: khối u xuất hiện trong não làm bệnh nhân đau đầu, hôn mê; chèn ép cột sống làm bệnh nhân đau lưng, yếu và liệt tay chân.
Những thay đổi thấy được ở vú gợi u ác tính
Trên 90% ca ung thư vú có xuất xứ từ các tế bào biểu mô của ống tiết sữa. Lúc đầu các u được hình thành trong ống tiết, về sau một số tế bào thoát ra ngoài ống và tạo u ở phía ngoài ống. Các tế bào ung thư có thể di căn xâm nhập vào xoang ngực, phổi, gan, xương và não. Các ung thư vú thuộc tuyến sữa và da của vú là rất hiếm.
d. Nguồn gốc tế bào ung thư vú
Các tế bào tuyến vú
Tiếp theo người ta đã phát hiện ra gen thứ hai là gen BRCA2 nằm trong vế q của thể nhiễm sắc số 13. Gen này mã hoá cho một protein có 3418 axit amin.
Hoạt động của gen BRCA2
e. Gen di truyền ung thư vú
Ung thư vú được di truyền theo gen ôtôxôm trội biểu hiện khá sớm (ở tuổi dưới 40) và có liên quan đến vế q của thể nhiễm sắc số 17. Người ta đã xác định được đó là gen BRCA1 và là gen đầu tiên gây ung thư vú được phát hiện. Gen BRCA1 mã hoá cho một protein có 1863 axit amin và thường được dịch mã trong tinh hoàn, trong tuyến ức (thymus), trong vú và buồng trứng.
Vị trí của gen BRCA1
Các gen BRCA1 và BRCA2 đều thuộc loại gen ức chế ung thư, các protein của chúng đóng vai trò nhân tố phiên mã và tham gia vào sự sữa chữa các ADN hỏng. Gen BRCA1 và BRCA2 đột biến đều liên quan đến ung thư vú, ngoài ra gen BRCA2 còn liên quan đến ung thư buồng trứng. Gần đây các nhà khoa học còn phát hiện thêm gen BRCA3 có liên quan đến ung thư vú.
Hoạt động sữa chữa của BRCA1
f. Xác định gen khiến tế bào ung thư vú di căn
Các nhà khoa học tại trung tâm ung thư Memoirial Sloan-Kettering và Viên nghiên cứu y học Howard Hughes của Mỹ đã xác định được 3 loại gen có liên quan đến quá trình tế bào ung thư vú di căn lên não.
Hiện tượng các tế bào ung thư vú di căn lên não thường chỉ xảy ra nhiều năm sau khi khối u đã được cắt bỏ. Điều đó cho thấy rằng tế bào ung thư vú ban đầu không có khả năng thâm nhập qua hệ thống bảo vệ máu lên nào - hệ thống ngăn chặn việc xâm nhập của các tế bào tuần hoàn và điều chỉnh việc vận chuyển các phân tử hoá học lên mô não để bảo vệ hệ th�
* Một số tài liệu cũ có thể bị lỗi font khi hiển thị do dùng bộ mã không phải Unikey ...
Người chia sẻ: Lê Văn Trọng
Dung lượng: |
Lượt tài: 0
Loại file:
Nguồn : Chưa rõ
(Tài liệu chưa được thẩm định)