Tham khao

BÀI GIẢNG TẬP HUẤN Đà nẵng 7-2011
PGS.TS. Nguyễn Văn Đậu,
ĐH KHTN, ĐHQG HN [email protected]

NỘI DUNG
Phần A
Tổng hợp hữu cơ
Phần B
Gluxit
Phần C
43th Hóa học Quốc tế (ICho) ,
Ankara, Turkey
 

PHẦN A TỔNG HỢP HỮU CƠ

Các phản ứng cơ bản và cơ chế
Thiết kế các bước tổng hợp hữu cơ
Một số bài tập minh họa
Giới thiệu sơ lược tổng hợp ngược

Dạng các bài tập tổng hợp hữu cơ:

Hoàn thành sơ đồ chuyển hóa

 Cho biết chất đầu hoặc sản phẩm
 Cho biết tác nhân và điều kiện phản ứng

 Viết công thức các hợp chất trung gian


 
Tổng hợp hợp chất hữu cơ

 Cho (các) chất đầu hoặc được lựa chọn (các) chất phù hợp cho việc ghép nối (khung cácbon) để tạo thành phân tử mong muốn (hợp chất đích, target).

 Lựa chọn các chất tham gia phản ứng
Sự ghép nối các mảnh cấu trúc được thực hiện qua các nhóm chức
 Lựa chọn nhóm chức cần cho
phản ứng.
 Lựa chọn dạng phản ứng thực hiện.

I. CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN VÀ CƠ CHẾ
Mục đích: Điều chế nhóm chức

PHẢN ỨNG VỚI ANKEN
Anken chứa liên kết đôi carbon-carbon gồm liên kết bền σ và liên kết yếu .
Phản ứng đặc trưng của anken: phân cắt liên kết yếu  và tạo ra hai liên kết σ kèm theo giải phóng năng lượng.

Dạng phản ứng chính: tấn công bởi tác nhân electrophin (phân tử chung X--Y+).

 Cộng electrophin
Tác nhân Electrophin

 Tác nhân điện tích dương, proton (H+),

 Tác nhân trung tính có thể phân cựcuch
như Br2

 Axit Lewis acids: BH3, BF3 and AlCl3

 Ion kim loại chứa orbital trống:

ion bạc (Ag+), ion thủy ngân (Hg2+),
ion platin (Pt2+).
Cơ chế phản ứng cộng
Phản ứng cộng electrophin vào nối đôi của anken xẩy ra qua hai bước.

Ở bước thứ nhất, tác nhân electrophin X+ phản ứng với các electron- của nối đôi tạo ra phức- hay ion carbonium, sau đó chuyển thành ion carbenium.
 Cacbocation có thể bị chuyển vị…bền hơn
Ở bước tiếp theo, tiểu phân nucleophin Y cộng vào ion trung gian để cho sản phẩm.

 Tiểu phân Y có thể tiếp cận nguyên tử cacbon từ hai phía, tạo ra sản phẩm cộng cis- hay trans vào liên kết đôi.
 

Điều chế các dẫn xuất halohen


Phản ứng với Hidrohalogenua, HX (X= Cl, Br, I)
3-metylpenten-2
Các phản ứng này tạo cacxbocation nên có thể chuyển vị
Đặc điểm phản ứng

Chọn lựa vùng
Cộng vào anken bất đối xứng tuân theo qui tắc Mackovnikov.

 Qui tắc Maccôpnhicôv: Cacbocation trung gian nhiều nhóm thế hơn (bền hơn) tạo thành thuận lợi hơn.

 Độ bền của cacbocation tăng khi có nhiều nhóm thế cho electron (nhóm ankyl).

CH3(+) < CH3CH2(+) < (CH3)2CH(+)
≈ CH2=CH-CH2(+) < C6H5CH2(+) ≈ (CH3)3C(+)

Ở ví dụ sau, cacbocation 2º- bền hơn, tạo thành chiếm ưu thế.
 anion clorua kết hợp nhanh với chất trung gian để cho sản phẩm.
Năng lượng phản ứng và trạng thái chuyển tiếp
E1#: Activation energy for the first transition state
to the formation of the carbocation
E2#: Activation energy for the second transition state
to the formation of the product.
Chọn lựa hóa lập thể

 Hỗn hợp raxemic

Điều chế ancol







Phản ứng tạo ra cacbocation trung gian có thể chuyển vị
Có thể dùng tac nhân boran khác
Phản ứng tạo ra cacbocation trung gian có thể chuyển vị
 Phản ứng với nước (hidrat hóa)

Cơ chế phản ứng giống như ở trường hợp cộng HX.

Cộng vào anken bất đối xứng tuân theo qui tắc Mackovnikov, cho sản phẩm là ancol thế nhiều hơn.

 Phản ứng tạo ra cacbocation trung gian có thể chuyển vị


 Phản ứng với thủy ngân axetat, tiếp theo khử hóa với NaBH4
2-methylpropen cho tert-butanol, ancol bậc 3
 Phản ứng với boran, tiếp theo oxi hóa với H2O2/HO- (hidrobo hóa)
 
2-methylpropen cho 2-methylpropanol, ancol 10

Cộng H-BH2 (từ phức BH3-THF) với ba phân tử anken cho triankylboran

Oxi hóa hidro peroxit trong dung dịch kiềm nước cho ancol.
Hidrobo-Oxi hóa Anken
Ở trạng thái chuyển tiếp BH2+-H-, liên kết đồng thời với C=C
Cacbocation trung gian cũng phù hợp với sự ưu tiên về án ngữ không gian
Bước oxi hóa
H2O2, OH- chèn nhóm OH vào chỗ của B
Giữ nguyên định hướng syn.
Đặc điểm phản ứng
Chọn lựa vùng ngược với qui tắc Mackôvnikôv: OH cộng vào cacbon có ít nguyên tử H nhất.

Chọn lựa hóa lập thể-syn: H và OH cộng cùng mặt phẳng với anken.

Bài tập
Đáp án
Điều chế các sản phẩm cộng hợp khác

 Phản ứng với hidro (hidro hóa xúc tác)
 Phản ứng với brôm (clo/ dung môi CH2Cl2)
 Phản ứng với brôm (dung môi nước)
 Phản ứng với brôm (dung môi ancol)
 Phản ứng tạo epoxit (với peaxit, hoặc
oxi/xúc tác Ag)
 Phản ứng tạo vòng ba (với diazometan hoặc CH2I2/Zn(Cu)- phản ứng
Simmons-Smith).
Cộng tác nhân
Electrophin
Các ví dụ về cộng anti hay cộng trans:
 Practice Problems
Cho biết sản phẩm của các phản ứng sau:
 Bài tập

PHẢN ỨNG VỚI ANKIN

Ankin có liên kết ba cuối mạch.
 Metylaxetilen, CH3-C≡CH

 Phản ứng với natri amiđua, NaNH2
(hoặc với một bazơ mạnh khác).

 Phản ứng này chỉ áp dụng cho ankin có nối ba ở cuối mạch do chúng có tính axit yếu.

 Phản ứng với nước/ HgSO4 + H2SO4 (H2O/PtCl2)
 Phản ứng với boran, R2BH,
tiếp theo oxi hóa với H2O2/HO-
Phản ứng 2 và 3 cho xeton nếu ankin có nối ba ở giữa mạch.

 Những phản ứng này thường không có tính chọn lọc vùng cho một hỗn hợp sản phẩm (trừ phi dùng ankin là đối xứng).
 Phản ứng với hai đương lượng brôm



 Phản ứng này với ankin có nối ba ở giữa mạch, nói chung không chọn lọc vùng, và cho một hỗn hợp sản phẩm.



 Phản ứng hidro hóa hoàn toàn
 Có thể dùng xúc tác khác, Pd/C hoặc Ni
 Khó dừng ở bước chỉ tạo ra anken.



 





Xúc tác Lindlar: Pd / CaCO3/ quinolin
Hai phản ứng này khử hóa dễ dàng với ankin có nối ba cuối mạch để cho anken.

 Phản ứng hidro hóa với xúc tác Lindlar (tạo thành cis-anken).
 Phản ứng hidro hóa với Na/NH3 (tạo thành trans-anken)
Phản ứng xẩy ra qua bước đầu chuyển một electron từ Na, kèm theo cộng H từ NH3.

Điều kiện phản ứng này không khử
anken.

PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIN
Phản ứng thế Nucleophin cho phép chuyển hóa nội phân tử các nhóm chức.


Xẩy ra sự thế nhóm giàu electron bởi một tiểu phân giàu electron khác (tác nhân nucleophin).
Ở phản ứng thế nucleophin xẩy ra:
 Sự phân cắt liên kết nối với nhóm tách loại  Sự tạo thành liên kết mới với tác nhân Nu.

Quá trình thế có thể xẩy ra theo hai cơ chế:
 Phân cắt liên kết tạo ra carbocation xẩy ra trước, sau đó hình thành liên kết mới: phản ứng SN1.
 Phân cắt và hình thành liên kết xẩy ra đồng thời: phản ứng SN2.
Cơ chế SN1
Phản ứng thế, nucleophin, đơn phân tử.
Tốc độ phản ứng: v = k [R-LG]
 không phụ thuộc vào
nồng độ của tác nhân Nu.

SN1 xẩy ra theo
2 giai đoạn (bước).
Bước1: Sự ion hóa làm mất nhóm tách loại X- và tạo ra carbocation trung gian.
 Xẩy ra chậm quyết định tốc độ chung của phản ứng.



Bước 2: Cacbocation rất kém bền nên phản ứng nhanh với tác nhân Nu- có trong môi trường phản ứng tạo ra liên kết σ mới.




Yếu tố ảnh hưởng phản ứng SN1
Ảnh hưởng của gốc hidrocacbon, R-

Carbocation càng bền, càng dễ tạo ra thì phản ứng SN1 xẩy ra càng nhanh.
Độ bền tương đối của cacbocation:
3o > 2o > 1o > methyl



Khả năng phản ứng của các hệ đa vòng có nhóm tách ra ở đầu cầu giảm theo mức độ cứng nhắc của vòng.
Thuỷ phân trong 80% etanol ở 25 0C:

K 1 10-3 10-9 10-13
 Các nhóm alkyl là nhóm cho (đẩy) electron yếu do hiệu ứng siêu liên hợp và hiệu ứng cảm ứng.
Nếu có các hiệu ứng liên hợp (cộng hưởng) thì có thể làm bền hóa tiếp carbocation (giải tỏa điện tích).
Phản ứng SN1 thường xẩy ra với cation bậc 3o và bậc 2o (cation bậc 1o chỉ có ở trường hợp đặc biệt).
Chuyển vị
Khi tạo ra carbocation trung gian có thể xẩy ra sự chuyển vị (e.g. 1,2-hydrit hoặc 1,2-ankyl) để tạo ra carbocation bền hơn. 
Làm thay đổi vị trí C mang điện tích dương nên dẫn đến thay đổi vị tri nhóm Hal mới gắn vào so với vị trí ban đầu của nhóm –OH, hoặc thay đổi khung carbon của sản phẩm so với chất đầu.
Chuyển vị của cacbocation có thể liên quan đến chuyển vị
 hidrit  nhóm ankyl (metyl)
 khung cacbon
Nhóm tách loại, LG
Ở phản ứng của SN1 sự phân cắt liên kết C-LG quyết định tốc độ phản ứng.
Đối với ancol, -OH là nhóm tách loại yếu.
Khi phản ứng với HX, đầu tiên nhóm -OH cần phải được proton hóa để cho ion oxonium- là nhóm loại tốt hơn nhiều, sau xẩy ra tách loại phân tử nước.
Ảnh hưởng của dung môi
Tăng độ phân cực của dung môi làm tăng khả năng solvat hóa nên sự phân li được dễ dàng, do vậy tốc độ phản ứng tăng.
Thay đổi dung môi khác nhau có thể làm tốc độ hoặc cơ chế phản ứng thay đổi.
Hóa lập thể của sản phẩm
Ở phản ứng SN1, sắc suất tấn công của nucleophin vào cacbocation phẳng từ hai phía trên và dưới bằng nhau. Nếu tâm phản ứng là nguyên tử C bất đối thì sẽ tạo ra một hỗn hợp raxemic của hai sảnphẩm đối quang.


Cơ chế phản ứng SN1 của ancol với HBr
Bước 1:
Proton hóa nguyên tử oxi của ancol tạo ra nhóm tách tốt hơn. Bước này nhanh và thuận nghịch.   
Bước 2:
Phân cắt liên kết C-O, loại đi phân tử nước để cho cacbocation trung gian.
Đây là bước xác định tốc độ phản ứng (phân cắt liên kết là thu nhiệt).

Bước 3:
Nucleophin ion bromua tấn công electrophin cacbocation tạo ra alkyl bromua.
Cơ chế SN2
SN2 nghĩa là phản ứng thế, nucleophin, lưỡng phân tử, được miêu tả bởi biểu thức tốc độ phản ứng v= k [Nu][R-LG]
Phản ứng xẩy ra qua một
bước và chỉ 1 trạng thái
chuyển tiếp (TS) không
có chất trung gian . 
Yếu tố ảnh hưởng phản ứng SN2
Ảnh hưởng của nhóm hidrocacbon, R-

Thứ tự khả năng phản ứng: 

CH3- > CH3CH2- > (CH3)2CH- > (CH3)3C-


Khi phản ứng với HX, các alcohol 1o thường theo cơ chế SN2 (vì để tạo carbocation cần năng lượng quá cao ).
Nhóm tách lọai, LG
Nhóm tách loại yếu phải được chuyển thành nhóm tách loại tốt.
 Nhóm -OH đầu tiên bị proton hóa và nó được loại bỏ dưới dạng phân tử nước.

R-OH + H+ → R+ + H2O
Tác nhân nucleophin, Nu
Các nucleophil càng hoạt động càng dễ tham gia phản ứng SN2 vì nó tham gia vào bước quyết định tốc độ phản ứng
Hoá lập thể của sản phẩm
Trong phản ứng SN2, tác nhân nucleophile tấn công vào phía ngược lại (1800) với nhóm tách loại (nhóm bị thế).
 Kết quả là phản ứng tạo ra sản phẩm có cấu hình ngược lại so với chất đầu.
Các Halogenua Vinylic (R2C=CRX) và Arylic (Ar-X) hầu như không phản ứng theo cơ chế SN2 do án ngữ không gian.
Nucleophin buộc phải “chui” qua phân tử để thế nhóm tách loại.

Các phản ứng thế của dẫn xuất halogen thường gặp:

 Thủy phân các ankyl halogenua thành các ancol (với KOH).
 Điều chế các ete (phản ứng Wiliams với
R`OH).
 Phản ứng hoán chuyển halogenua
(Cl-, Br-, I-)
 Điều chế các este (với Cacboxylat)




Ancol

Ete

Halogenua

Este
 Ankyl hóa amôniăc thành các amin
(phản ứng Hoffman).
 Điều chế các nitrin (phản ứng Kônbe với
KCN)
 Phản ứng tạo azit, với NaN3
 Phản ứng tạo hợp chất thioete, với RS
 Phản ứng tạo ankin có mạch dài hơn.

Phản ứng SN1 hay SN2 ?


Yếu tố quan trọng nhất để xác định phản ứng thế theo cơ chế SN1 hay SN2 là bản chất của chất tham gia phản ứng;

 carbocation tạo thành càng bền, phản ứng càng dễ theo cơ chế SN1.

Các ankyl halogenua bậc một thường theo cơ chế SN2.
Các ankyl halogenua bậc ba nói chung theo cơ chế SN1, và chỉ xẩy ra
trong điều kiện trung tính hoặc axit
trong dung môi hydroxyl như nước hoặc ancol.
Các ankyl halogenua bậc hai có thể theo cả hai cơ chế tùy theo bản chất chính xác của hợp chất phản ứng.
Bài tập #1
Thực hiện chuyển hóa sau:



Bài tập #2
Thực hiện chuyển hóa 4-metyl-1-pentanol thành 2-methylpentane ?

ĐÁP ÁN
Bài tập #1
1. HBr ; 2. a) Mg, ether; b) H2O

Bài tập #2


1. HBr ; 2. a) Mg, ether; b) H2O
Phản ứng tách
Phản ứng thế nucleophin của các hợp chất no luôn kèm theo phản ứng tách.
Phản ứng tách của dẫn xuất halogen xẩy ra theo sơ đồ sau:



Sự tách loại xẩy ra ở hai nguyên tử (hoặc nhóm nguyên tử) nối với 2 nguyên tố cacbon cạnh nhau (tách 1,2 hay tách  ) tạo ra anken.
Ba sự kiện chính xẩy ra trong phản ứng:
 loại proton
 tạo thành liên kết mới, liên kết  (C=C)
 phân cắt liên kết cũ giữa C và nhóm bị
tách LG.
Phản ứng tách có thể xẩy ra theo hai cơ chế chính:

 Phản ứng E1. Đầu tiên, tách nhóm loại LG để tạo ra carbocation, sau đó loại H+ và tạo thành nối đôi C=C:
 Phản ứng E2. Tách nhóm loại LG xẩy ra đồng thời với tách H+, và tạo thành liên kết C=C.
Phản ứng E1 cũng có thể xẩy ra theo cách khác với thông thường (phản ứng E1cb).
Tách loại H+ để tạo ra carbanion, sau đó tách nhóm loại LG và tạo thành liên kết C=C
Khác với các dẫn xuất halogen bậc 1, các dẫn xuất bậc 2 và bậc 3 có thể tham gia phản ứng tách theo 2 hoặc 3 hướng khác nhau tạo ra một hỗn hợp các đồng phân olefin.
Sự chọn lọc vùng

Hướng tạo ra sản phẩm ưu tiên (nhiều hơn) sẽ tuân theo qui tắc Zaixep.

 Trong phản ứng thế nucleophin, nhóm LG bị tách ra cùng với proton ở nguyên tử cacbon  có bậc tương đối cao hơn, tạo ra olefin có tương đối nhiều nhóm thế hơn ở hai nguyên tử cacbon mang nối đôi.
Qui tắc Zaixep không áp dụng trong trường hợp nhóm LG không thuận lợi về mặt không gian hoặc có tính kéo electron mạnh (NR3, SR2, F, …).

Chọn lọc lập thể
Tách loại thường ưu tiên tạo ra sản phẩm trans-anken hơn so với cis-anken.
Cơ chế E1
E1 là phản ứng tách loại, đơn phân tử; tốc độ phản ứng bằng v = k [R-LG].

 bước quyết định tốc độ phản ứng của cơ chế này chỉ phụ thuộc vào sự phân li của riêng phân tử bị tách loại.

Cơ chế E1 là một quá trình gồm hai bước.  
Cơ chế E1  
Đặc điểm chung của cơ chế E1
 Nhóm bị tách loại dễ (nhóm bị loại tốt)
 Carbocation trung gian bền
 Bazơ yếu (để tách loại H+)

Ví dụ điển hình cho loại cơ chế này là phản ứng dehydrate hóa của ancol bậc 2o hoặc bậc 3o xúc tác bởi axit.
 
Cơ chế E1 đối với ancol
Bước 1:
Do có cặp electron tự do nên oxy là một bazơ Lewis.
Proton hóa oxygen của ancol để tạo ra nhóm bị tách loại tốt hơn. Bước này xẩy ra rất nhanh và thuận nghịch.
Bước 2: (Quyết định v phản ứng)
Phân cắt liên kết C-O làm mất phân tử nước trung hòa, cho carbocation trung gian.
Bước 3:
Deproton hóa bởi phân tử nước (chức năng bazơ) khỏi nguyên tử C kề bên với carbocation dẫn đến sự tạo thành liên kết C=C
Cơ chế E1 đối với ankyl halogenua

Bước 1:

Phân li liên kết phân cực C-X làm tách ion halogenua, để cho carbocation trung gian.
 bước quyết định tốc độ.
Bước 2:

Deproton hóa bởi bazơ (ở đây là ion alkoxit) khỏi nguyên tử C kề bên tâm carbocation dẫn đến sự tạo thành liên kết C=C. 
Cơ chế E2
Phản ứng E2 là phản ứng tách lưỡng phân tử.

Tốc độ phản ứng v = k [B][R-LG].

 bước quyết định tốc độ liên quan đến sự tương tác giữa tiểu phân bazơ và chất hữu cơ.
Cơ chế E2 được biểu diễn như sau:



Sự loại bỏ của proton, H+ bởi bazơ, của nhóm bị loại, LG, và sự tạo thành liên kết  xẩy ra đồng thời.
Đặc điểm chung của cơ chế E2
 Bazơ mạnh với nồng độ cao
 Nhóm lọai kém (khó loại)
 R-LG không thuận tiện cho việc tạo ra carbocation bền.

Ví dụ điển hình là phản ứng dehydrohalogen hóa của alkyl halogenua sử dụng KOt-Bu / t-BuOH.
Tính chọn lọc vùng

Trong nhiều trường hợp phản ứng tách loại có thể cho các anken đồng phân (là các đồng phân cấu tạo) nhưng chỉ có một sản phẩm trội hơn (chính).


Qui tắc Zaitsev
Tiên đoán sản phẩm chủ yếu là anken có nhiều nhóm thế hơn (bền hơn).
Có một số phản ứng ngoại lệ, cho sản phẩm ngược qui tắc Zaixep:
Tách loại Hoffman (phản ứng tách loại muối ammoni).
 Tách loại ở một số hệ vòng.
Tính chọn lọc lập thể

 sản phẩm là các đồng phân lập thể.






Phản ứng tách loại yêu tiên tạo ra sản phẩm trans bền hơn so với sản phẩm cis.
Ví dụ, axit clofumaric trong dung dịch kiềm-etanol xẩy ra tách E2 tạo thành axit axetilenđicacboxylic nhanh gấp 50 lần so với axit clomaleic.
Ở các hệ vòng no, phản ứng tách lưỡng chỉ xẩy ra khi có hai nhóm bị tách phân bố trans chiếm vị trí axial chứ không phải equatorial (qui tắc Bacton).
trans-1,2-Đibromxiclohexan dưới tác dụng của ion iođua trong ancol cho xiclohexen:
Bài tập #1
Cho biết các phản ứng sau thuộc loại nào: SN1, SN2, E1 hay E2:
a)


b) 1-Bromobutane + NaN3  1-Azidobutane
c) 3-Chloropentane + KOH  Pentene-2
d)



ĐÁP ÁN

Bài tập #1
a) Chất phản ứng là alkyl halogenua 2o, đây làphản ứng E2 cho cyclohexen.
b) SN2;
c) E2;
d) SN1.


Bài tập #2