Mot alkaloit quan trong

Tổng quan về Reserpine
Sơ Lược về ALCALOID
Alcaloid: là hợp chất tự nhiên có vai trò quan trọng về nhiều mặt. Đặc biệt là lĩnh vực y học. Chúng cung cấp nhiều loại thuốc có giá trị cao và độc tố.
Về mặt cấu tạo: Alcaloid là những hợp chất chứa Nitơ đa số có nhân dị vòng, có phản ứng kiềm, thường gặp trong thực vật đôi khi có cả ở động vật. Chúng thường có dược tính tăng mạnh và có phản ứng hoá học với thuốc thử chung của Alcaloid.
Đa số Alcaloid có tính quang học và hầu hết có tính bazơ do đó chúng thường hoá hợp với axit trong cây như axit Quinich hoặc axit Meconic tạo thành muối. Một số Alcaloid có ở trong cây với dạng hoá hợp với đường (Solanin). Còn một số khác lại ở dưới dạng amit axit (Pipezin) hoặc este (Cocain, atropin) có một số là ngoại lệ so với điều nêu trên như: Ricnin và colchicin đều là chất gần như trung tính một số alcaloid là muối bậc 4 còn số khác lại là amin oxit bậc 3 do đó không có tính chất bazơ.

những alcaloid có ở trong hạt rể và vỏ cây được phân tách bằng cách chiết xuất với axit loãng ( HCl,H2SO4) hoặc ancol. Nếu alcaloid ở trong cây dưới dạng muối chúng sẽ được giải phóng ra bằng cách sử lý với vôi trước khi chiết xuất, từ những hỗn hợp phức tạp, từng cá thể alcaloid được phân tách ra bằng phương pháp sắc ký các alcaloid không bay hơi với hơi nước được tách ra bằng cách sử lý phần thực vật đã được giã nhỏ chứa alcaloid với kiềm hay Amoniac để giải phóng chúng ra khỏi muối sau đó chiết alcaloid tự do bằng dung môi hữu cơ.

Các alcaloid bay hơi được với nước như Nicotin có thể dùng phương pháp chưng cất lôi cuốn hơi nước để tách. Việc tách các alcaloid ra khỏi nhau là rất khó dùng phương pháp sắc kí la tối ưu

Đa số alcaloid là những h/c kết tinh không màu, một số ít là chất lỏng như conin, nicotin, hygrin một số có màu như berberin và palnitin màu vàng. Nhiều alcaloid có vị đắng một số alcaloid có tính chữa bệnh như moocphin có tác dụng gây ngủ reserpin an thần atropin chống co thắt, cocain gây tê cục bộ.
Hiện đã biết đến 250 dạng khác nhau với trên 5500 h/c alcaloid trong tự nhiên.
- Phân loại alcaloid.
+ Alcaloid có nhân dị vòng.
+ Alcaloid không có nhân dị vòng.
Tổng quan về Reserpine

RESERPIN là một alcaloid có nhân dị vòng, được chiết xuất từ cây Ba Gạc ( Rauwolfia serpentina), cây hoa chè, dừa can và một số loại cây khác. có tác dụng hạ huyết áp, an thần cho người rối loạn cảm xúc. Nó cũng được dùng để chữa bệnh đau đầu và hen suyễn.
Reserpin có một số tên khác: Serpasil, Sermix, Reserpoid, Sanctril, carpacil, và nhiều tên khác nữa.
Danh pháp quốc tế: methyl- 11,17?-dimethoxy- 18?-[(3,4,5-trimethoxy benzoyl)oxy]- 3 ?,20 ?-yohimban-16 ?-carboxylate
Công thức phân tử: C33H40N2O9
Khối lượng phân tử: 608,687
Khối lượng chính xác: 608,273383
Thành phần kết cấu phân tử: C 65% ; H 6,62% ; N 4,60% ; O 23,66%


2.1: Nguồn gốc, phân bố
Reserpin được chiết xuất chủ yếutừ cây Ba Gạc hoa đỏ thuộc họ trúc đào có tên khoa học là: Rowwolfia Serpentina. Ba Gạc hoa đỏ là cây nhiệt đới, phân bố khá rộng rãi ở vùng Nam �. Từ vùng cận Hymalaya thuộc ấn Độ, Pakistan, Myanma, Srilankar, Malaysia, Thái Lan và các nước Đông Dương. Cây thường mọc trong các kiểu rừng thưa, rừng nửa rụng lá bao gồm các đại diện của các chi: Chorer, Ficus, Terminalia, Holarrhena, Cassia, Dalbergia, Adiaspp, đôi khi còn gặp ở rừng xen tre nứa, vùng nương rẫy bỏ hoang.
ở Việt Nam cây Ba Gạc hoa đỏ được phát hiện mọc tự nhiên lẫn đầu tiêu ở tỉnh Daklak. Cây Ba Gạc hoa đỏ thuộc loại cây ưa ẩm, ưa sáng và cũng có thể chịu được hạn. Cây mọc tốt trên loại đất đỏ Bazan. Ba Gạc hoa đỏ thuộc nhóm cây quý hiếm và được đưa vào sách đỏ ở Việt Nam.
Bộ phận dùng của cây Ba Gạc: rể, vỏ phơi khô hoặc sấy.

Thành phần hoá học: Rể Ba Gạc hoa đỏ chứa chất vô cơ 6-7% tinh bột, chất steral và alcaloid. Hoạt chất chính là alcaloid. Có hơn 60% alcaloid trong rể Ba Gạc hoa đỏ.
Các alcaloid trong Ba Gạc hoa đỏ phân thành 4 nhóm:
Nhóm 1: Yohimbin
Nhóm 2: Heteroyohimbin
Nhóm 3: Sarpagin
Nhóm 4: Ajmulin




Trong nhóm 1 có 2 nhóm nhỏ:
- Nhóm nhỏ Yohimbin và đồng phân: Yohimbin và 5 đồng phân là: ?- Yohimbin ( Rawvobrin), ?- Yohimbin, ?- Yohimbin, cory nantin và iso rauhimbin.
- Nhóm nhỏ Reserpin: Reserpin 0,1 - 0,2%, Rescinamin 0.015%, Reserpidin, Reserpoxidin
Một số cây Ba Gạc còn có chứa Reserpin:
- Ba Gạc lá to: đặc hữu ở Đông Dương gồm: Campuchia, Lào, Việt Nam ( Thừa thiên Huế)
- Ba Gạc lá vòng: ở Việt Nam ( Lạng Sơn, Nghệ An, Phú Thọ)
- Ba gạc Phú Thọ
Và một số loại cây khác.
Công thức cấu tạo của reserpine
Methyl-11,17?-dimethoxy-18?[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-3?,20?-yohimban-16?-carboxylate
Hình dáng hợp chất: hình lăng trụ dài
2.2:tính chất của Reserpin
Reserpin được tách lần đầu tiên bởi Miller khi sấy khô rễ cây Rauwofia vào năm 1952. Và trong khoảng thời gian 5 năm kết cấu và các tính chất của nó được tìm ra và hoàn thành.
2.2.1: Tính chất vật lý
- Reserpin là bột dưới dạng vi tinh thể vàng nhạt nhạy cảm với ánh sáng.
- Reserpin không tan trong nước, ether, rất ít tan trong cồn, ít tan trong methanol, axeton, tan trong clorofom CHCl3, axit axetic ( CH3COOH )
- Điểm nóng chảy: Mp 262-266. Mp 284-285


2.2.2: Tính chất hoá học
Reserpin có tính chất hoá học chung của alcaloid
- Tính bazơ do sự có mặt của nguyên tử nitơ
- Tác dụng với axit alcaloid cho muối tương ứng
- Kết hợp với các kim loại nặng (như: Hg,Bi, Pt.)
- Phản ứng với 1 số thuốc thử chung của alcaloid
Reserpin khi đốt nóng với hiđrôiodua ở nhiệt độ 1250C cho ra 5 phân tử Metyliodua, phản ứng cho biết trong phân tử có 5 nhóm methoxy
Reserpin phản ứng với anhidrit axetic cho N-axetyl như hinh (1.2) cho biết sự có mặt của nhóm NH. Mono axetat phản ứng với metyliodua cho muối methiodide (1.3)
Thuỷ phân Reserpine với kiềm tạo thành Methanol 3,4,5-trimethoxybenzoic axit (1.4) và axit Reserpic( C22H28N2O5) (1.5). Reserpine khử với LHA tạo thành rượu Reserpic (1.6) và rượu trimethoxy benzyl (1.7).

Hình 1: phản ứng của reserpin
Axit reserpic có 1 nhóm carboxyl, 1 nhom hidroxyl và 2 nhóm methoxy.
Oxh với kali pemangannat axit reserpic sinh ra axit 4-methoxy-N- oxaloyl anthranilic (1.8)
Như vậy chứng tỏ sự có mặt của nhân kém hoạt động và sự có mặt của nhóm methoxy ở vị trí meta so với nhóm -NH trong axit reserpic
Axit reserpic phản ứng với KOH tạo thành axit 5-hidroxy isophthalic (1.9)
Hợp chất này chỉ ra sự có mặt của nhóm hidroxyl va nhóm carboxyl ở vị trí meta trong axit reserpic
Điều này được xác nhận bởi viêc axit reserpic khi bị đốt nóng với anhydride acetic tạo thành ? -Lactone (1.10). Methyl hoá axit Reserpic sinh ra (1.11) Methyl ester. Methyl reserpata khi đề hyđrô hoá với Selen sinh ra một hợp chất có công thức phân tử C19H16N2 là sản phẩm chính, nó có tên là Yobyrine(1.12).
Nó cũng được tạo thành khi khử hydro của Yohimbine với selen.
Yobyrine (1.12) khi chưng cất với bột kẽm tạo thành 3-ethylindole (1.13) và isoquinoline(1.14).
Yobyrin khi ôxy hoá với Permanganate tạo thành axit phthalic.
Yobyrin khi bị ôxy hoá với axit chromic tạo thành axit O-toluic.
Cấu trúc của yobyrin được trình bày qua cách tổng hợp nó (h2)


Ngưng tụ tryptamine (2.1) với 2-methyl phenylaxetyl chloride (2.2) tạo ra amit (2.3) Bischler-Napieralski thuỷ phân amit bằng xúc tác POCl3 cho dihydro-Yobyrine (1.4). Khử hydro chất này dễ dàng cho Yobyrine (1.12).
Tính chất hoá học của đường Lactoza (1.10) được trình bày trên hình 3

Hình dạng este được thiết lập ở trên phản ứng với TsCl và Pyridine tạo thành bazơ bậc 4
2.3 Tổng hợp reserpine:
Các vòng D và E của reserpine được xây dựng bằng phản ứng giữa ?- Benzoquinone (5.1) và axit vynylacrylic (5.2).
Nhóm carbonyl ít cản trở sự khép (5.3).Biến đổi (5.3) vơi natri borohydride sinh ? - alcohol (5.4) bởi sự ăn mòn của hydride từ vị trí ít bị cản trở .
Khi tác dụng với axit perbenzoic ? -ancohol tạo thành monoepoxit(5.5)
Thuốc thử cho một nguyên tử oxi để tách lập ra liên kết đôi của phân tử từ vị trí ít bị cản trở. Khi tự loại nước trong điều kiện có anhydride acetic hidroxy axit (5.5) dễ dàng sinh ra ? -lactone (5.6)
Sự biên đổi xa hơn của ? -lactone với sự tác động của isopropanol-aluminum isopropoxit tạo thành isomerized lactone(5.7) qua 4 lần biến đổi
1, Sù biÕn ®æi cña nhãm carbonyl thµnh nhãm  -hidroxy
2, Sù më cña gèc  -lactone t¹o thµnh vßng  -lactone míi
3, Anion ancohol sinh ra trong sù chuyÓn ®æi më vßng epoxit
4, Nhãm hidroxyl sinh ra tõ epoxit tr¶i qua qu¸ tr×nh khö  t¹o thµnh
liªn kÕt ®«i kÕt hîp víi lactone ho¹t ®éng
Céng hîp methanol vµo liªn kÕt ®«i cña lactone (5.7) t¹o thµnh s¶n phÈm céng (5.8).Qu¸ tr×nh céng x¶y ra t¹i vÞ trÝ Ýt cã sù c¶n trë.
tiÕp tôc céng axit hipobromous (®iÒu chÕ tõ N-bromosuccinimide vµ axit ) tíi vÞ trÝ liªn kªt ®«i bÞ t¸ch lËp t¹o thµnh lactone (5.9).
Axit cromic oxh nhãm hydroxyl trong (5.9) t¹o thµnh xeton, nã tiÕp tôc biÕn ®æi víi kÏm vµ axit acetic t¹o thµnh hîp ch©t (5.10)
Nhóm carboxyl của hợp chất (5.10) dược este hoá với diazomethane và nhóm hidroxyl được acetyl hoá với anhidride acetic khi có mặt pyridine tạo thành sản phẩm (5.11).
Liên kết đôi của hợp chất (5.11) chuyển thành cis-diol,do sự tác động osmium tetroxide . Trong phản ứng oxh này thuốc thử tấn công vào liên kết đôi từ vị trí bị cản trở ít nhất của phân tử .
Sự tạo thành sản phẩm tương ứng diol gắn liền với giai đoạn tạo sản phẩm andehit axit (5.12).được este hoá vớidiazomethanetạo thành methyl este(5.13)
Ngưng tụ methyl este (5.13) với 6-methoxy tryptamine(5.14) tạo thành sản phẩm (5.15) có các vòng A,B và E của reserpine

Trong suốt sự hình thành hợp chất (5.10) brom và ete kết hợp với nhau trải qua quá trình khử - hoá sinh ra ?,?- xeton không no và lactone
Ngay sau đó , xeton hoạt động trải qua quá trình thuỷ phân sinh ra nhóm carboxyl
Hợp chất (5.16) dưới tác động của xiclopropan tạo thành hợp chất (5.17).
Hợp chất (5.17) với sự có mặt của xiclopropan và POCl3 chuyển thành (5.18).với tác động của natri borohidride chuyển thành (5.19).
Hợp chất (5.19) tách hidrro tạo thành ?-lactone(5.20)
(5.20) qua các quá trình đồng phân hoá lactone rồi tác dụng tiếp vơi CH3OH va cuối cùng tác dụng với(5.21) tạo thành reserpin (5.22).
6-methoxyl tryptamine cần phải chiếm ưu thế, nó đượctạo thành từ 6-methoxy indole với sư tác động của methyl magie bromit và cloroaxeton nitrin.sau đó biến đổi tiếp với sự có mặt natri trong etanol tạo thành 6-methoxy tryptamine
Các liên kết trong hợp chất (5.15) biến đổi với natri borohydride và metanol tạo thành hợp chất(5.16).
2.3: pt Tổng hợp Reserpine
2.4: ứng dụng
Reserpine được ứng dụng nhiều trong y học, sử dụng điều trị bệnh cao huyết áp, an thần. Trên thực nghiệm Reserpine hạ huyết áp trên cả súc vật, gây mê và không gây mê, tác dụng này kéo dài. Cơ chế tác dụng hạ huyết áp là do làm cạn kiệt kho dự trữ chất dẫn truyền trung gian norudrenulin trong các day thần kinh giao cảm, được coi như cắt hệ thần kinh giao cảm bằng hoá chất. Reserpine không có tác dụng làm liệt hạch có tác dụng làm chập nhịp tim, làm giãn các mạch máu dưới da.
Dưới thần kinh trung ương, Reserpine có tác dụng ác chế, gây trấn tĩnh an thần rõ rệt trên súc vật thực nghiệm. Reserpine làm giảm hoạt động tự nhiên, làm mất trạng tháI công kích hung dữ.
Đối với mắt Reserpine có tác dụng thu nhỏ đồng tử một cách rõ rệt. Đối với hệ tiêu hoá Reserpine tăng cường sự bài phân, sự phân biệt dịch vị trên súc vật cũng như trên người gây loét dạ dày tá tràng. Sau khi dùng Reserpine có sự rối loạn về điều hoà thân nhiệt ( chủ yếu hạ thân nhiệt )
Đối với sự nội tiết Reserpine có tác dụng kích thích vào tuyến thương chậu giải phóng Colticoid, tác dụng kháng lợi niệu yếu có thể là do sự kích thích, sự giảI phóng các hoocmon kháng lợi niệu.
Ngoài ra Reserpine còn gây tác dụng phụ: sung huyết mũ, khô miệng, tim đập chập, bệnh ngạt mũi, tăng cân, đau dạ dày, trầm cảm, ngủ lịm, ác mộng.vv. Các triệu chứng nhộ độc Reserpine giống như triệu chứng thấy trong bệnh Pakinson, chất này làm cho các tế bào thần kinh hạch lên não có nhiệm vụ sản sinh ra chất Clopamine bi thoái hoá giảm sút, rối loạn vận động, run lẩy bẩy,..
Do Reserpine có nhiều tác dụng phụ không tốt nên ngày nay người ta hầu như không sử dụng loại thuốc này nữa.





mong các bạn góp ý
chúc các bạn học tốt