Kháng sinh đại cương

KHÁNG SINH
VÀ
CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN
Mục tiêu
1.Xác định bản chất thuốc KS, phân biệt thuốc KS với chất sát khuẩn và chất tẩy uế.
2.Nêu cơ chế tác động của KS
3.Liệt kê các họ KS chủ yếu.
4.Giải thích cơ chế, nguồn gốc của sự kháng thuốc và nêu các biện pháp hạn chế sự kháng thuốc
Nội dung
1.Đại cương về thuốc KS
2.Cơ chế tác động của KS.
3.Xếp loại KS
4.Sự kháng thuốc
LỊCH SỬ KS
Giữa TK 17, một thầy thuốc hoàng gia Anh đã chữa bệnh bằng cách dùng rêu áp lên vết thương
Cuối TK 19 tại Anh, các mẫu bánh mì mốc được dùng để chữa vết thương
1928, Alexnder Flemming (BV Saint Mary, London) phát hiện nấm tiết ra chất có tác dụng diệt khuẩn
-Nấm Penicillium notatum
-Chất có tác dụng diệt khuẩn : penicillin

LỊCH SỬ KS
1938, Ernst Boris Chain và Howard Walter Florey (ĐH Oxford) bắt đầu nghiên cứu tác dụng điều trị của penicillin
25/5/1940 thử nghiệm thành công trên chuột
Edward Abraham nghiên cứu điều chế penicillin tinh chất
1943 dự án sản xuất penicillin được chính phủ Mỹ đặc biệt chú ý

LỊCH SỬ KS
1944, điều trị một ca nhiễm trùng bằng penicillin tốn # 200 USD
1945, Chain và Florey nhận giải Nobel y học
Thập kỷ 40, tuổi thọ trung bình của người phương Tây tăng từ 54 lên 75 tuổi
LỊCH SỬ KS
Một số KS khác :
Sulfonamid được Gerhard Domard (Đức) tìm ra vào năm 1932
Streptomycin được Selman Waksman và Albert Schatz tìm ra vào năm 1934
Ngày nay con người biết được khoảng 6000 loại KS, 100 loại được dùng trong y khoa.


Đại cương
Thuốc KS là những chất có tác động chống lại sự sống của VK, ngăn VK nhân lên bằng cách tác động ở mức phân tử, hoặc tác động vào một hay nhiều giai đoạn chuyển hóa cần thiết của đời sống VK hoặc tác động vào sự cân bằng lý hóa
Đại cương
Antobiotic
Anti : chống lại
Biotic : sự sống
Đại cương
KS đặc hiệu : tác động lên một loại VK hay một nhóm VK nhất định
KS phổ rộng : có hoạt tính đối với nhiều loại VK khác nhau
KS phổ hẹp : có hoạt tính đối với một hay một số ít VK
Đại cương
Nguồn gốc
Tự nhiên
Tổng hợp
Bán tổng hợp

Đại cương
Chất sát khuẩn
Chất hoá học
Phá hủy tế bào VK
Ít đặc hiệu  gây hại cho mô sống của cơ thể
Dùng ngoài da
Một số có tác động ức chế VK  VK có thể phục hồi trở lại
Đại cương
Chất sát khuẩn
Hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc :
Nồng độ
Độ hòa tan
Nhiệt độ
Thời gian tiếp xúc
Đại cương
Chất khử khuẩn
Chất hóa học
Tiêu diệt tế bào VK
Rất độc hại cho cơ thể
Dùng khử khuẩn đồ vật
Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
Ức chế sự tổng hợp protein
Ức chế sự tổng hợp acid nucleic
Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Chức năng của vách tế bào :
Giữ hình dạng đặc trưng của tế bào VK
Che chỡ cho tế bào khỏi vỡ dưới áp lực thẩm thấu cao ở bên trong tế bào
Làm khuôn mẫu để tổng hợp vách mới
Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Khi sự tổng hợp vách tế bào bị ức chế
 VK Gr(+) biến thành dạng hình cầu không có vách (proto-plast)
 VK Gr(-) có vách không hoàn chỉnh (spheroplast)
 tế bào dễ vỡ ở môi trường có trương lực bình thường
Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
KS thuộc nhóm này :
Bacitracin
Cephalosporin
Cycloserine
Penicillin
Rostocetin
Vancomycin

Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Cơ chế :
Giai đoạn 1:
-Thuốc gắn vào thụ thể PBPs  phong bế transpeptidase  ngăn tổng hợp peptidoglycan
-Có 3 - 6 thụ thể PBP
-Những thụ thể khác nhau có ái lực khác nhau đối với một loại thuốc  tác dụng của thuốc khác nhau
Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự thành lập vách tế bào
Cơ chế :
Giai đoạn 2 :
Hoạt hóa các enzym tự tiêu  ly giải tế bào ở môi trường đẳng trương
Cơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
Chức năng của màng tế bào :
Thẩm thấu chọn lọc
Vận chuyển chủ động
Kiểm soát các thành phần bên trong màng tế bào

Cơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
Mất sự toàn vẹn của màng tế bào  đại phân tử và ion thoát ra khỏi tế bào  tế bào chết
Màng tế bào VK và vi nấm dễ bị phá hủy bởi một số tác nhân
Cơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
KS thuộc nhóm này :
Amphotericin B
Colistin
Imidazole
Nystatin
Polymycins
Cơ chế tác động của KS
Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào
Imidazole làm suy yếu sự toàn vẹn của màng tế bào vi nấm bằng cách ức chế sự tổng hợp lipid của màng tế bào
Polymycins tác động lên VK Gr (-)
Polyenes tác động lên vi nấm
Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
KS thuộc nhóm này
Chloramphenicol
Erythromycins
Lincomycins
Tetracyclines
Aminoglycosides
Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Aminoglycosides : Streptomycin
GĐ 1: thuốc gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vị 30S
GĐ 2 : phong bế hoạt tính của phức hợp đầu tiên trong quá trình thành lập chuỗi peptid
GĐ 3 : thông tin mRNA bị đọc sai  1 acid amin không phù hợp
Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Aminoglycosides : Streptomycin
GĐ 4 : làm vỡ các polysomes thành monosomes  không có chức năng tổng hợp protein
Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Tetracyclines
Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 30S / ribô thể  ngăn chặn các amino acid mới gắn vào chuỗi peptid mới được thành lập
Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Chloramphenicol
Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S / ribô thể  ức chế peptidyltransferase  ngăn các amino acid mới gắn vào chuỗi peptid mới thành lập
Cơ chế tác động của KS
Ức chế sự tổng hợp protein
Macrolides
Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S/ ribô thể  ngăn cản sự thành lập phức hợp đầu tiên để tổng hợp chuỗi peptid
Lincomycins
Cơ chế giống nhóm Macrolides
Cơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Actinomycin
Thuốc gắn vào DNA tạo nên một phức hợp  ức chế polymerase  ngăn sự tổng hợp RNA (mRNA)
Mitomycin
Thuốc gắn vào 2 chuỗi DNA ngăn 2 chuỗi tách rời ra  không sao chép được
Cơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
KS thuộc nhóm này
Actinomycin
Mitomycin
Nalidixic acid
Novobiocin
Pyrimethamin
Rifampin
Sulfonamides
Trimethoprim
Cơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Rifampin
Thuốc gắn vào polymerase  ức chế tổng hợp RNA
Nalidixic acid
Phong bế DNA gyrase  ức chế tổng hợp DNA

Cơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Sulfonamides
PABA là một tiền chất để tổng hợp acid folic  tổng hợp acid nucleic
Sulfonamides có cấu trúc tương tự PABA  cạnh tranh  tạo những chất tương tự acid folic nhưng không có chức năng  cản trở sự phát triển của VK
Cơ chế tác động của KS
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Trimethoprim
ức chế
KS dihydrofolic acid reductase

Dihydrofolic acid tetrahydrofolic acid


Tổng hợp purines / DNA
Xếp loại KS
KS được xếp loại dựa trên tính đặc hiệu dược lý
Các họ KS :
Sulfonamides
B-lactamines
Aminoglycosides
Tetracyclines
Chloramphenicol
Macrolides
Rifamycin
Polypeotides
Quinilones…
Sự kháng thuốc
Cơ chế đề kháng
VK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của thuốc
VK làm thay đổi khả năng thẩm thấu của màng tế bào đối với thuốc
Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi
VK thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác dụng của thuốc
VK có enzym đã bị thay đổi
Sự kháng thuốc
VK sản xuất enzym phá hủy hoạt tính của thuốc
Staphylococci sản xuất ß-lactamase  kháng penicillin G
VK Gr (-) sản xuất adenylase, phosphorylase, acetylase  phá hủy aminoglycoside
VK Gr (-) sản xuất chloramphenicol acetyltransferase  kháng chloramphenicol
Sự kháng thuốc
VK làm thay đổi khả năng thẩm thấu của màng tế bào đối với thuốc
Tetracyclin tích tụ bên trong VK nhạy cảm
Polymycins, Amikacin
Một số Aminoglycosides khác
Sự kháng thuốc
Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi
VK đột biến NST  mất / thay đổi protein đặc biệt trên tiểu đơn vị 30S  mất điểm gắn của Aminoglycosides  đề kháng
VK mất / thay đổi PBPs  đề kháng penicillin
VK thay đổi thụ thể trên tiểu đơn vị 50S / ribô thể  đề kháng Erythromycin
Sự kháng thuốc
VK thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác dụng của thuốc
VK sử dụng acid folic có sẳn  VK không còn cần PABA  đề kháng với Sulfonamides
Sự kháng thuốc
VK có enzym đã bị thay đổi
Enzym bị thay đổi vẫn còn chức năng biến dưỡng nhưng ít bị ảnh hưởng bởi thuốc
Ở VK nhạy cảm với Sulfonamides : Tetrahydropteroic acid synthetase có ái lực với Sulfonamides cao hơn nhiều so với PABA.
Sự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
Không do di truyền
Do di truyền
Đề kháng do NST
Đề kháng ngoài NST
Sự kháng thuốc
Nguồn gốc không do di truyền
Sự nhân lên của VK cần thiết cho tác động của thuốc
-VK không nhân lên được  kháng thuốc
-Những thế hệ sau có thể nhạy cảm trở lại
Mất điểm gắn đặc biệt dành cho thuốc

Sự kháng thuốc
Nguồn gốc do di truyền
Phần lớn VK kháng thuốc là do
Thay đổi về mặt di truyền
Hậu quả của quá trình chọn lọc bởi thuốc KS
Sự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
Đề kháng do NST
Đột biến ngẫu nhiên một đoạn gen kiểm soát tính nhạy cảm với thuốc
Cơ chế chọn lọc
Tần suất 10-7 – 10-12
Hiếm xảy ra : 10 – 20%
Di truyền theo chiều dọc
Sự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
Đề kháng ngoài NST
Do cảm ứng với KS
Tần suất 10-6 – 10-7
Thường xảy ra : 80 - 90%
Di truyền theo chiều dọc và chiều ngang

Sự kháng thuốc
Nguồn gốc của sự kháng thuốc
Vật liệu di truyền trên plasmid được truyền theo cơ chế :
Chuyển thể ( transformation)
Chuyển nạp ( transduction)
Chuyển vị ( transposition)
Giao phối ( conjugation)
Sự kháng thuốc
Sự đề kháng chéo
Vk kháng với 2 hay nhiều loại thuốc có cùng cơ chế tác động
Thường gặp ở những thuốc có thành phần hóa học gần giống nhau
Polymycin B – Colistin
Erythromycin – Oleandomycin
Neomycin - Kanamycin
Sự kháng thuốc
Sự đề kháng chéo
Có thể thấy ở những thuốc không có liên hệ hóa học
Erythromycin - Lincomycin
Sự kháng thuốc
Giới hạn sự kháng thuốc
Duy trì liều lượng thuốc đủ cao trong mô
Phối hợp thuốc
Hạn chế sử dụng
Sự kháng thuốc
Sử dụng KS trong điều trị
Lựa chọn KS dựa vào :
Chẩn đoán
Lâm sàng
Cận lâm sàng
Khả năng ước đoán (kinh nghiệm)
KSĐ
Thử nghiệm tác động diệt khuẩn trong huyết tương

Sự kháng thuốc
KSĐ được chỉ định trong trường hợp :
Tác nhân tìm thấy kháng với nhiều loại KS
Nhiễm trùng đe dọa tính mạng
Cần loại bỏ nhanh chóng VK ra khỏi cơ thể
Sự kháng thuốc
Phối hợp KS trong điều trị
Chỉ định :
Nhiễm trùng nặng, suy giảm MD
Giảm chủng đột biến kháng thuốc / nhiễm trùng mãn
Nhiễm trùng do nhiều loại VK phối hợp
Cần có tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn
Giảm liều  giảm độc tính của thuốc
Sự kháng thuốc
Phối hợp KS trong điều trị
Bất lợi :
Thầy thuốc chủ quan
Tăng nguy cơ quá mẫn với thuốc
Tăng chi phí điều trị
Hiệu quả có thể không cao
Xảy ra tình trạng đối kháng
Sự kháng thuốc
Phối hợp KS trong điều trị
Hiệu quả của phối hợp thuốc :
Hiệp đồng : 1 + 1 > 2
Hợp cộng : 1 + 1 = 2
Không thay đổi : 1 + 1 = 1
Đối kháng : 1 + 1 < 1
Một số phối hợp thuốc
có tác dụng hiệp đồng
ß-lactamin + aminoglycoside
Glycopeptid + aminoglycoside
Sulfamide + trimethoprim
ß-lactamin + fluoroquinolon
Rifampicin + vancomycin
Một số phối hợp đối kháng
cần tránh
Aminoglycoside + chloramphenicol
Aminoglycoside + tetracyclin
Quinolon + chlormphenicol
Penicillin G / ampicillin + tetracyclin
Penicillin G / ampicillin + macrolide