Kháng nguyên

CHƯƠNG 3: KHÁNG NGUYÊN
Nhóm 3
Giảng viên: TS.Nguyễn Văn Ban
1. Khái niệm:

Kháng nguyên là những phân tử lạ hoặc các vật lạ thường là các protein, khi xâm nhập vào cơ thể vật chủ thì có khả năng kích thích cơ thể chủ sinh ra các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống lại chúng.
Nói cách khác, một phân tử được coi là kháng nguyên nếu có khả năng liên kết với các thụ thể của lympho T, lympho B hoặc với kháng thể. Đặc tính này được xác định bằng sự khác nhau về cấu trúc bổ sung giữa kháng nguyên và thụ thể tế bào T, tế bào B ( TCR, BCR) hoặc paratop của kháng thể ở cơ thể được gây miễn dịch.
Không phải toàn bộ phân tử kháng nguyên nhận diện và liên kết với các kháng thể hoặc TCR mà chỉ có một phần nhất định của kháng nguyên gọi là quyết định kháng nguyên (antigenic determinat) còn gọi là epitop, mới kết hợp với phần tương ứng nằm trên KT, gọi là vị trí kết hợp kháng nguyên hay Paratop hoặc với TCR. Sự kết hợp giữa paratop và epitop mang tính đặc hiệu cao giống như enzyme với cơ chất hay khóa với chìa.
2. Tính chất kháng nguyên:

Khi có một “vật lạ” đột nhập vào cơ thể và tiếp xúc với hệ thống miễn dịch. Vật lạ đó được gọi là chất gây kháng thể (antibody generator) hay kháng nguyên (antigen). Tuy nhiên, không phải vật lạ nào vào cơ thể cũng có tính chất kháng nguyên. Kháng nguyên có hai tính chất sau: (1) kích thích được cơ thể tạo ra đáp ứng miễn dịch, tính chất này gọi là tính sinh miễn dịch, và (2) có khả năng kết hợp đặc hiệu với kháng thể tương ứng, tính chất này là tính đặc hiệu.
2.1. Tính sinh miễn dịch (immunogenicity):
Là khả năng kích thích sinh ra đáp ứng miễn dịch dịch thể hoặc đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đặc hiệu với KN:
Tế bào B + Kháng nguyên  Đáp ứng miễn dịch dịch thể
Tế bào T + Kháng nguyên   Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
Với ý nghĩa này chúng ta có thể gọi các kháng nguyên dưới một tên khác chính xác hơn là chất sinh miễn dịch (immunogen).
Tính sinh miễn dịch của một kháng nguyên phụ thuộc vào các yếu tố sau:
(1). Tính lạ của kháng nguyên:
Kháng nguyên càng lạ bao nhiêu thì khả năng kích thích tạo kháng thể càng mạnh bấy nhiêu
Nhìn chung khoảng cách tiến hoá càng xa giữa hai loài thì sự khác biệt về di truyền và sự khác biệt về kháng nguyên giữa hai cơ thể sẽ càng lớn, hay nói cách khác là càng lạ. Ví dụ albumin huyết thanh bò sẽ kích thích sinh đáp ứng miễn dịch ở gà mạnh hơn là ở một loài gần với loài bò như dê. Tuy vậy cũng có một số ngoại lệ của qui luật này: một số đại phân tử như collagen và cytochrome C có cấu trúc thay đổi theo tiến hoá nhưng lại có tính sinh miễn dịch yếu giữa các loài với nhau.
Trái lại, một số yếu tố của bản thân (như giác mạc, tinh dịch) do chúng nằm ở những vị trí đặc ưu cách biệt với hệ thống miễn dịch do đó chúng bị hệ thống miễn dịch coi là lạ đến nỗi khi đưa các mô này vào chính cơ thể của nó thì nó cũng có tính sinh miễn dịch mạnh (nhận nhầm là lạ do chưa tiếp xúc bao giờ) hay trong một số trường hợp bệnh lý thì thành phần của chính bản thân cơ thể cũng có thể gây ra đáp ứng kháng thể chống lại nó, ta gọi những thành phần này là tự kháng nguyên.
(2) Cấu trúc hóa học của kháng nguyên: Các kháng nguyên thuộc loại protein và polysaccharid có tính sinh miễn dịch cao. Kháng nguyên càng phức tạp về cấu trúc hóa học bao nhiêu thì tính sinh miễn dịch càng mạnh bấy nhiêu. Trên cấu trúc đó có những cấu tạo chịu trách nhiệm chính trong việc kích thích tạo kháng thể, đó là các quyết định kháng nguyên hay epitop.
(3) Cách gây miễn dịch và liều kháng nguyên: Đối với bất kỳ một kháng nguyên thực nghiệm nào cũng cần phải có sự kết hợp giữa liều lượng tối ưu, lối vào của kháng nguyên và qui trình gây mẫn cảm thì mới tạo nên được một đáp ứng miễn dịch có cường độ cao nhất.
Liều kháng nguyên thấp thì không thể tạo nên được đáp ứng miễn dịch do chúng không đủ để hoạt hoá các tế bào lympho hoặc do chúng gây ra một tình trạng không đáp ứng (dung nạp liều thấp). Ngược lại một liều quá lớn kháng nguyên cũng không kích thích được đáp ứng miễn dịch vì chúng làm cho các tế bào lympho rơi vào trạng thái không đáp ứng (dung nạp liều cao).
Thực nghiệm trên chuột nhắt với kháng nguyên polysaccharide vỏ phế cầu tinh chế đã cho thấy tầm quan trọng của liều lượng: với liều 0,5 mg kháng nguyên không kích thích sinh đáp ứng miễn dịch được, trong khi đó với liều 1.000 lần thấp hơn (5´10-4 mg) lại sinh ra được đáp ứng tạo kháng thể với cường độ cao.
Hiện tượng không đáp ứng miễn dịch khi được tiếp xúc với liều kháng nguyên quá thấp hoặc quá cao còn được gọi là dung nạp miễn dịch.
Nếu đưa kháng nguyên vào cơ thể chỉ một lần thì thường chỉ kích thích sinh ra được đáp ứng miễn dịch với cường độ thấp. Trái lại, nếu đưa cùng một kháng nguyên vào một cơ thể nhưng lặp lại nhiều lần trong vòng thời gian vài tuần thì lại gây được đáp ứng miễn dịch với cường độ cao.
Khi đưa nhắc lại kháng nguyên vào cơ thể như vậy sẽ có tác dụng kích thích làm cho các tế bào lympho T và B đặc hiệu với kháng nguyên tăng sinh mạnh hơn thành các clone tế bào.
Có thể đưa các kháng nguyên thực nghiệm vào cơ thể túc chủ bằng các đường tiêu hoá, đường tĩnh mạch, tiêm trong da, tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tiêm phúc mạc. Lối vào của kháng nguyên sẽ quyết định cơ quan miễn dịch nào và quần thể tế bào nào sẽ tiếp xúc với chúng để tham gia vào sự hình thành đáp ứng miễn dịch. Kháng nguyên vào theo đường tĩnh mạch trước tiên sẽ được chuyển đến lách, kháng nguyên tiêm dưới da sẽ về hạch lympho. Sự khác biệt của các quần thể lympho cư trú trong các cơ quan này sẽ tạo nên sự khác nhau về chất lượng của đáp ứng miễn dịch
Hầu hết các kháng nguyên hữu hình (vi khuẩn, hồng cầu, các polymer lớn,…) khi đưa vào cơ thể bằng đường tĩnh mạch đều dễ dàng gây đáp ứng tạo kháng thể.
(4) Sự di truyền khả năng đáp ứng của cơ thể: cùng một kháng nguyên nhưng các cơ thể khác nhau thì tạo ra các đáp ứng miễn dịch ở mức độ khác nhau. Vì thế mà Landsteiner đã phân biệt hai khái niệm: Tính kháng nguyên và tính miễn dịch, trong đó: Tính sinh miễn dịch = tính kháng nguyên + khả năng đáp ứng của cơ thể
5. Tá chất:
Tá chất (adjuvant, bắt nguồn từ từ adjuvare trong Tiếng La Tinh có nghĩa là hỗ trợ hoặc giúp đỡ) là những chất khi được trộn với kháng nguyên và tiêm cùng với chúng sẽ làm tăng tính sinh miễn dịch của kháng nguyên. Người ta thường sử dụng tá chất để làm tăng đáp ứng miễn dịch khi kháng nguyên có tính sinh miễn dịch thấp hoặc khi chỉ có được một lượng nhỏ kháng nguyên
Ví dụ đáp ứng tạo kháng thể ở chuột chống lại albumin huyết thanh bò sẽ tăng lên 5 lần hoặc hơn nữa nếu trộn albumin huyết thanh bò với tá chất. Cho đến nay chúng ta chưa biết rõ bằng cơ chế nào mà tá chất làm tăng đáp ứng miễn dịch.
Một số tá chất có tác dụng kéo dài sự tồn tại của kháng nguyên trong cơ thể túc chủ gây miễn dịch
Các tá chất khác như các polyribonucleotide tổng hợp và các lipopolysaccharide vi khuẩn kích thích đáp ứng tăng sinh không đặc hiệu của tế bào lympho vì vậy làm tăng cường khả năng chọn lựa clone tế bào lympho do kháng nguyên kích thích. Một số tá chất kích thích phản ứng viêm tại chỗ và mạn tính do vậy thu hút các tế bào làm nhiệm vụ thực bào và lympho đến nơi có kháng nguyên. Sự thâm nhiễm các tế bào này tại nơi tiêm tá chất thường dẫn đến hình thành các u hạt
2.2. Tính đặc hiệu

 Tính đặc hiệu của mỗi đáp ứng miễn dịch có được là do mỗi kháng nguyên có một cấu trúc riêng. Tính đặc hiệu của kháng nguyên không phải do toàn bộ phân tử kháng nguyên quyết định, mà do một hoặc nhiều đoạn nhỏ nằm trên phân tử kháng nguyên quyết định. Nhưng đoạn nhỏ này các là quyết định kháng nguyên hay epitop. Epitop có hai chức năng, một là kích thích cơ thể tạo ra đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với kháng nguyên đó, và hai là làm vị trí để kháng thể hoặc tế bào lympho mẫn cảm có thể gắn vào một cách đặc hiệu.
Một kháng nguyên protein phức tạp có thể nhiều quyết định kháng nguyên khác nhau, do đó mà nó có thể kích thích tạo ra nhiều loại kháng thể khác nhau cùng một lúc. Tùy theo kháng nguyên có thể phản ứng cùng một lúc với một hay nhiều kháng huyết thanh chứa kháng thể do nó tạo ra mà người ta gọi là kháng nguyên đơn giá hay kháng nguyên đa giá. Trong các phản ứng huyết thanh học chỉ có những kháng nguyên đa giá mới có thể tạo ra mạng lưới kết tủa hoặc ngưng kết
2.3. Phản ứng chéo

Phân tử kháng thể có tính đặc hiệu rất cao, nhưng cũng có trường hợp kháng thể của kháng nguyên A lại tác dụng với kháng nguyên B, ta gọi là phản ứng chéo. Nguyên nhân của phản ứng chéo có thể là do trên hai kháng nguyên này có hai epitop giống nhau hoặc ít nhất là cũng tương tự nhau
Trong thực nghiệm chúng ta có thể loại trừ được phản ứng chéo bằng phương pháp cho hấp thụ. Ví dụ, ta biết kháng huyết thanh kháng A thường cho phản ứng chéo với kháng nguyên B cho nên khi làm phản ứng tìm kháng nguyên A thì kết tủa dễ sai lạc do tìm nhầm cả B.
Như vậy, trước khi tìm A ta cho ủ kháng nguyên huyết thanh kháng A với kháng nguyên B, nhưng phân tử nào cho phản ứng chéo sẽ tạo phức hợp với B. Sau khi ly tâm loại phức hợp ta sẽ còn kháng huyết thanh A không còn phản ứng chéo với B.
3. Phân loại
3.1.Theo thành phần hóa học:
Dựa vào thành phần hóa học, người ta chia KN thành các loại như: KN protein, polysaccarit, lipit, acid nucleic. Trong đó protein luôn là KN mạnh nhất vì vừa có khối lượng phân tử lớn, vừa có cấu trúc phức tạp
3.2. Theo nguồn gốc:
- KN đồng loài ( alloantigen): Là các KN khác nhau ở các cá thể cùng một loài, do có sự khác biệt về di truyền. Ví dụ nhóm máu ABO
- KN khác loài (heterantigen) là Kn chung cho mọi các thể của nhiều loài hay nhiều chủng VSV. Ví dụ albumin của người và thỏ.
- Tự KN là KN của bản thân cơ thể kích thích để tạo tự kháng thể, gọi là hiện tượng tự miễn dịch
3.3 Siêu Kháng nguyên:
Là các kháng nguyên có khả năng đáp ứng kích thích đáp ứng miễn dịch cực mạnh.
Siêu kháng nguyên kích thích không đặc hiệu tế bào T gây tăng sinh nhờ liên kết với bề mặt ngoài của phân tử MHC - II của tế bào trình diện KN vừa gắn với TCR của tế bào T mà không cần phải nhờ đến trình diện kháng nguyên (APC) chế biến.
Ví dụ điển hình của siêu KN là độc tố tụ cầu gây ngộ độc thực phẩm. Siêu KN gây ra triệu chứng kích thích tế bào T thoát ra một lượng lớn cytokin.
Hầu hết thụ thể KN phổ biến của tế bào T là TCR. Siêu Kn một mặt gắn với V của TCR, một mặt gắn với MHC - II (1) nên có thể hoạt hóa tế bào T mà không cần phải được tế bào APC chế biến như ở các KN bình thường.
3.4 Kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức:
Là loại KN phải có sự hỗ trợ của tế bào T mới kích thích được tế bào B biệt hóa thành tế bào plasma để sản xuất KT.
Phần lớn các KN đều phụ thuộc T. Ngoiaf ra cũng có các KN không cần có sự hỗ trợ của tế bào T cũng có thể kích thích tạo KT ở cơ thể không có tuyến ức hoặc không còn tuyến ức. Ví dụ polysaccarit của phế cầu khuẩn typ III là KN không phụ thuộc vào tuyến ức. KT sinh ra bởi KN này phụ thuộc lớp IgM
3.5. Hapten:
Hapten hay bán kháng nguyên là một kháng nguyên không toàn năng, chỉ có thể trở thành chất sinh miễn dịch nếu kết hợp với chất mang phù hợp, có trọng lượng phân tử thấp, không có tính sinh miễn dịch nhưng có tính đặc hiệu kháng nguyên.
Khi hapten được gắn với một chất protein tải thành một phức hợp thì phức hợp này có tính sinh miễn dịch. Nói rõ hơn, trong thực nghiệm, nếu ta chỉ đưa hapten vào cơ thể thì không có đáp ứng miễn dịch đặc hiệu xảy ra, nhưng nếu ta đưa phức hợp protein-hapten vào thì cơ thể sẽ đáp ứng bằng cách sản xuất kháng thể chống lại cả hapten lẫn protein (Hình 4.1)






Sơ đồ minh họa đáp ứng với hapten
Bản thân hapten không tạo ra đáp ứng, nhưng khi được
liên kết in vitro và/hoặc in vivo với cộng hợp protein thì sẽ tạo ra kháng thể phản ứng cả với hapten và với cộng hợp protein đó
4. Một số kháng nguyên quan trọng
4.1. Hệ kháng nguyên nhóm máu ABO
Hệ này bao gồm 4 nhóm máu khác nhau: A, B, AB và O. Ký hiệu nhóm máu biểu thị kháng nguyên có mặt trên bề mặt hồng cầu. Cơ thể nhóm máu A thì có kháng nguyên A, nhóm B thì có kháng nguyên B, nhóm AB có kháng nguyên A và B và nhóm O thì không có cả A và B trên hồng cầu. Một đặc điểm khác của cơ thể là người máu A có mang kháng thể chống B trong huyết thanh, người máu B thì có huyết thanh chống A, người AB thì huyết thanh không có kháng thể chống hai kháng nguyên này còn nhóm O thì có cả hai loại kháng thể.
Các kháng nguyên thuộc hệ ABO do một locus gen kiểm soát với ba allel A, B, và O, trong đó A và B trội hơn O. Tính đặc hiệu kháng nguyên nhóm máu trong hệ ABO được quyết định bởi sự có mặt của một số gốc “ose” trong phần polysaccharid. Các kháng nguyên này đều có chung một lõi sphingolipid- polysaccharid. Nếu lõi này được gắn thêm gốc fucose thì xuất hiện chất H. Chất này có trên bề mặt hồng cầu của hầu hết các cơ thể và là nền để suất hiện kháng nguyên A và kháng nguyên B. Nếu tại vị trí galactose cuối cùng của chất H có gắn thêm N-acetyl galactosamin thì xuất hiện kháng nguyên A. Còn nếu gắn thêm một galactose nữa thì xuất hiện kháng nguyên B (Hình 4.2).
Hình 4.2. Sơ đồ cấu tạo kháng nguyên ABO
Các gen A hoặc B mã hóa cho enzym transferase gắn N-acetylgalactosamin hoặc galactose vào chất H để tạo nên nhóm máu A hoặc B. Nếu không có gen A hoặc B thì máu thuộc nhóm O.
Về mặt di truyền, tham gia vào sự hình thành kháng nguyên nhóm máu có hai hệ gen, đó là hệ Hh đối với chất H và hệ ABO. Hai hệ này hoạt động độc lập với nhau. Đại đa số chúng ta có gen H, nhưng cũng có người không có (cơ thể đồng hợp tử hh). Những người này dù có gen của hệ ABO nhưng trên hồng cầu vẫn không có kháng nguyên A hoặc B nên được ghi nhận là nhóm O nhưng khi truyền máu O thực sự vào người này (tức đưa chất H vào cho người không có H) thì có thể gây tai biến truyền máu. Nhóm đặc biệt này được gọi là nhóm O Bombay.
4.2. Hệ kháng nguyên nhóm máu Rh
Năm 1930, Landsteinner và Wiener đã phát hiện ra nhóm máu Rh. Họ gọi những người có hồng cầu ngưng kết với huyết thanh thỏ kháng hồng cầu của khỉ Rhessus là người Rh+, số người còn lại là Rh-. Nhưng rồi sau này, người ta đã phát hiện ra rằng, kháng nguyên trong hệ Rh không đơn giản như vậy. Hệ Rh có nhiều kháng nguyên, phần lớn có tính sinh miễn dịch yếu và hay gây phản ứng chéo. Chỉ có kháng nguyên D là có tính sinh miễn dịch mạnh. Khi hồng cầu có kháng nguyên D thì được gọi là Rh+ mà không cần để ý đến các kháng nguyên khác trong hệ này. Kháng thể kháng D không xuất hiện tự nhiễm trong máu như các kháng thể của hệ ABO. Vì kháng nguyên Rh phân bố thưa thớt trên hồng cầu nên thường khó gây ngưng kết hồng cầu khi làm phản ứng xác định nhóm máu Rh, vì thế người ta phải dùng đến thử nghiệm Coombs giám tiếp (Hình 4.3)
Hình 4.3. Phản ứng Coombs gián tiếp
(a). Hình ảnh phản ứng âm tính; (b) Hình ảnh phản ứng dương tính;
(c) Cơ chế phản ứng trong trường hợp bất đồng nhóm máu Rh.
4.3. Kháng nguyên vi sinh vật
Kháng nguyên vi sinh vật là loại kháng nguyên rất phức tạp: kháng nguyên vỏ, kháng nguyên thân, kháng nguyên lông, kháng nguyên ngoại tế bào, v.v…
Về kháng nguyên vỏ thì kháng nguyên vỏ của phế cầu thường hay được nghiên cứu nhiều nhất. Kháng nguyên này thuộc loại polysaccaride, có tới 80 typ huyết thanh khác nhau.
Về kháng nguyên thân thì ở các vi khuẩn ruột non, lớp ngoài của vách vi khuẩn có một lipopolisaccharide: phần lipid có tính độc, còn phần polysaccharid thì có tính kháng nguyên và đây chính là kháng nguyên thân (còn gọi là kháng nguyên O). Ở Salmonella có đến hơn 60 kháng nguyên O mà cấu trúc có hai phần: phần nhân cơ bản và phần chuổi ngang. Phần nhân giống nhau ở tất cả các Salmonella. Phần chuổi ngang gồm nhưng tiểu đơn vị oligosaccharide sắp xếp lặp đi lặp lại. Chính các chuổi ngang quyết định tính đặc hiệu của mỗi nhóm Salmonella.
Các kháng nguyên lông của Salmonella có bản chất là protein, còn được gọi là kháng thể H, quyết định tính đặc hiệu của mỗi typ Salmonella. Người ta đã phát hiện Salmonella có hơn 1000 typ huyết thanh khác nhau. Các kháng nguyên ngoại tế bào như độc tố và các enzym cũng có bản chất protein. Một loại kháng nguyên ngoại tế bào của liên cầu là Streptolysin O thường được dùng trong chẩn đoán huyết thanh. Các vi khuẩn trong bạch hầu, uốn ván có ngoại độc tố gây bệnh và các vaccin phòng các bệnh này đây là độc tố đã được giải độc.
Kháng thể virus có thể ở trên bề mặt hạt virus (capsid) hoặc ở bên trong. Tùy theo tính đặc hiệu, có thể phân biệt các kháng nguyên nhóm, các kháng nguyên typ và kháng nguyên typ phụ. Trong các kháng nguyên nhóm, có thể kể làm ví dụ kháng nguyên nucleoprotein (NPA), là kháng nguyên typ, chẳng hạn trong bệnh bại liệt, cho phép phân biệt ba typ virus bại liệt khác nhau. Trong trường hợp virus cúm, ngoài việc phân biệt ba typ A, B, C,  người ta còn phân biệt typ phụ nữa. Các typ phụ của A và B là kết quả của những biến đổi của kháng nguyên bề mặt.
4.4. Kháng nguyên hòa hợp mô
Từ lâu, người ta đã biết rằng, việc truyền máu sở dĩ thành công là nhờ, sự phù hợp giữa máu của người cho và máu của người nhận. Trong bài phát biểu khi nhận giải Nobel vào năm 1931, Ladsteiner đã cho rằng có lẽ có “những nhóm giống nhóm máu” liên quan đến việc chấp nhận hoặc thải bỏ những mô ghép khác. Ý tưởng này đã dẫn dắt Gorer đi đến việc xác định một nhóm kháng nguyên ở chuột mà khi nhóm kháng nguyên này giống nhau giữa con cho và con nhận thì mảnh ghép có thời gian sống lâu hơn. Tên gọi kháng nguyên hòa hợp mô đã được dùng để chỉ kháng nguyên tham gia vào việc thải ghép này. Người ta cũng nhận thấy rằng phụ trách mã hóa các kháng nguyên này là một vùng đặc biệt của genom và ta gọi vùng này là Phức hệ hòa hợp mô chủ yếu (Major Histocompatibility Complex, MHC); ở chuột nhắt nó mang tên là vùng H-2, và nằm trên nhiễm sắc thể 17.
Những hệ thống tương đương với phức hệ hòa hợp mô chủ yếu ở chuột cũng đã phát hiện được trên tất cả các động vật có vú khác. Ở người, phức hệ hòa hợp mô chủ yếu là cụm gen HLA trên nhiễm sắc thể số 6. Sự tái tổ hợp giữa các cực của phức hệ gen xảy ra khoảng 1% các gia đình, nhờ đó có thể tính được rằng HLA chiếm khoảng 1/3.000 trong toàn bộ genom. Điều này có nghĩa rằng có thể có hàng trăm gen nằm trong cụm HLA này. Mặc dù MHC lần đầu tiên được phát hiện nhờ vai trò của nó trong thải ghép, nhưng ngày nay người ta đã biết rằng, các protein sản phẩm của đoạn gen này đã tham gia vào nhiều công đoạn trong nhận diện miễn dịch, bao gồm tương tác giữa các tế bào lympho khác nhau cũng như các lympho bào với tế bào trình diện kháng nguyên.
4.4.1. Sự sắp xếp các gen MHC
Người ta đã xác định được phức hợp gen MHC mang nhiều gen riêng lẻ; và mặc dù phức hợp có chức năng chung, tương đối giống nhau giữa các loài, nhưng chi tiết về phân bố thì mỗi loài mỗi khác.
Gần đây, người ta đã thiết lập được bản đồ gen hoàn chỉnh cho MHC ở chuột nhắt. Nhờ đó mà chúng ta biết được rằng locus nào thì chịu trách nhiệm mã hóa cho đoạn polypeptid nào. Chỉ còn điều vướng mắc là cách thức các polypeptid và protein thực hiện chức năng của mình như thế nào cho phù hợp với quy định của MHC mã hóa tìm ra được là nhờ kỹ thuật miễn dịch học (dùng kháng thể đơn clôn), do đó mà người ta thường gọi các protein này là kháng nguyên MHC
Các protein của MHC gồm có 3 lớp khác nhau về cả cấu trúc lẫn chức năng: -Protein lớp I (tức kháng nguyên MHC lớp I) gồm có hai  polypeptid. Peptid lớn được mã hóa bởi MHC, peptid này liên kết với một polypeptid thứ hai là  b2- microglobulin được mã hóa bởi một gen ngoài đoạn MHC.
-Các protein lớp II (tức kháng nguyên MHC lớp II) gồm có hai peptid không đồng hóa trị với nhau có tên là chuỗi a và chuỗi b, cả hai đều là sản phẩm của MHC.
- Các protein lớp III (tức kháng nguyên MHC lớp II) là các thành phần bổ thể được mã hóa bởi MHC.
Ngoài ra còn có những locus phụ nằm ngoài phức hợp H-2 (phức hợp TLA) tham gia mã hóa cho protein lớp I và bởi vì những protein này cũng có chức năng miễn dịch nên cũng được đưa vào bản đồ gen ở Hình 4.4.
Hình 4.4. Sơ đồ vị trí các gen MHC
Có 17 gen Qa trong vùng Qa và 12 gen trong vùng
Tla mặc dù đa số chúng ở dạng nghỉ.
Ở người, những vùng chính là D, B, C, và A. Các vùng A và B ở người là vùng có chức năng tương đương với vùng K và D ở chuột, điều đó có nghĩa rằng những sản phẩm của chúng tác động với tư cách là những phân tử nhận diện trên bề mặt tế bào, và tế bào T gây độc sẽ nhận diện những phân tử này khi thực hiện chức năng của nó. Vùng D của người tương đương với vùng I của chuột và sản phẩm của chúng (hai chuỗi protein a và b) tham gia vào quá trình hợp tác của tế bào giữa tế bào của hệ miễn dịch. Các sản phẩm vùng I của chuột được gọi là kháng nguyên Ia. Tương đương với kháng nguyên DR, DP, và DQ của người. Người ta nhận thấy rằng, cường độ của đáp ứng miễn dịch trên chuột được xác định một phần bởi các gen đáp ứng miễn dịch.
4.4.2. Phân bố của kháng nguyên MHC
Ở người, tất cả các tế bào có nhân đều nhất thiết phải mang các kháng nguyên của vùng A, B, C, nhưng còn kháng nguyên được mã hóa bởi vùng D thì chỉ phân bố hạn chế ở những tế bào tương đương với tế bào chuột có mang kháng nguyên I. Kháng nguyên lớp I chỉ có trên tế bào B, đại thực bào, tế bào mono và có lẽ cả tế bào biểu mô. Ngoài ra, một số kháng nguyên lớp I xuất hiện cả trên tế bào T ức chế và kháng nguyên lớp II thì có trên tế bào T được hoạt hóa (Bảng 4.1).
Bảng 4.1. Phân bố của kháng nguyên MHC ở các mô
 
4.4.3. Cấu trúc của kháng nguyên MHC
Những công trình gần đây nghiên cứu các kháng nguyên MHC riêng biệt đã giúp làm sáng tỏ cấu trúc của chúng. Với tư cách là phân tử tham gia vào tương tác tế bào, kháng nguyên MHC thường được tìm thấy trên màng tế bào. Chúng là những phân tử glycoprtein cắm vào màng tế bào, do đó để nghiên cứu được chúng ta thường phải tách rời chúng khởi màng bằng hai cách:
- Hoặc là dùng các chất tẩy (detergent) để giải phóng chúng khỏi màng.
- Hoặc là dùng enzym papain để cắt phần MHC nằm thòi ra khỏi bề dày của màng.
Khi phân tử này được cắt bằng enzym thì chúng có khác với kháng nguyên MHC nguyên vẹn bởi vì chúng đã mất phần cắm sâu vào màng tế bào. Người ta làm tinh khiết kháng nguyên hòa tan bằng các kỹ thuật hóa sinh kinh điển như sắc ký ái tính, dùng lectin hoặc kháng huyết thanh. Người ta nhận thấy rằng tinh luyện kháng nguyên MHC bằng sắc ký ái tính trên cột kháng thể đơn clôn có nhiều ưu điểm hơn các kỹ thuật hóa sinh khác (Hình 4.5).
Hình 4.5. Sơ đồ minh họa cấu trúc các phân tử MHC lớp I và II
Sơ đồ cho thấy các phân tử MHC luôn có cấu trúc cắm sâu vào màng tế bào
 
Cấu trúc của lớp II ít được biết rõ hơn lớp I, chúng gồm hai chuỗi poypeptid khác nhau a và b gắn với nhau bởi lực nối không đồng hóa trị, cả hai chuỗi đều cắm vào màng tế bào. ChUỖI ngắn mang các kháng nguyên allotyp, và hai chUỖI đều có mang các đơn vị đường. Người ta biết nhiều về cấu trúc của vùng H-2I của chuột hơn vùng tương đương với vùng này ở người là vùng HLA-D. Trên chuột, người ta đã phát hiện thêm những tiểu vùng của H-2I, đó là tiểu vùng I-A và I-E.
Khảo sát riêng từng vùng peptid và của kháng nguyên I-E ở chuột cho thấy rằng, đa số các biến đổi cấu trúc chỉ xảy ra ở chuỗi b (trường hợp kháng nguyên HLA-D cũng vậy).
4.4.4. Chức năng của kháng nguyên MHC
Các kháng nguyên MHC rất cần thiết cho các quá trình nhận diện miễn dịch. Các kháng nguyên MHC khác nhau được nhận diện bởi những loại tế bào T khác nhau. Những tế bào T gây độc tham gia vào việc nhận diện và loại bỏ các tế bào nhiễm virus và mô ghép lạ có khả năng nhận diện các phân tử H-2K và H-2D (tương đương HLA-A và HLA-B ở người) trên các tế bào lạ, và khi hợp tác với tế bào T giúp đỡ thì sẽ gây phá hủy tế bào lạ (Hình 4.6)
Hình 4.6: tóm tắt các chức năng MHC ở chuột
Đa số tế bào nhiễm virus thể hiện kháng nguyên virus trên bề mặt của chúng, và những kháng nguyên này được nhận diện bởi tế bào T gây độc. Đồng thời người ta cũng biết được rằng tế bào T gây độc chỉ nhận diện được kháng nguyên virus khi có phối hợp với việc nhận diện kháng nguyên K-2K và -D có mặt trên tế bào bị nhiễm. Bằng cách này tế bào T gây độc có thể giết chết tế bào nhiễm.
Như vậy, phân tử H-2 trên bề mặt tế bào nhiễm virus tác động như một dấu hiệu hướng dẫn đưa tế bào T gây độc đến tiếp cận bào đích, và giúp nó để phân biệt tế bào đích với các tế bào khác mang kháng nguyên virus.
Người ta vẫn chưa biết rõ rằng tế bào gây độc đã nhận diện cùng một lúc tính đặc hiệu virus và kháng nguyên MHC tế bào đích như thế nào. Có hai giả thuyết (được minh họa ở Hình 4.7):
- Tế bào gây độc đã nhận diện độc lập hai kháng nguyên này.
- Sự kết hợp của kháng nguyên virus và kháng nguyên MHC trên bề mặt tế bào tế bào đã làm biến đổi hình dạng cấu trúc của phân tử MHC, do đó mà nó nhận diện như một thành phần bản thân đã bị biến đổi.
Hình 4.7. Hai giả thuyết về việc tế bào Tc nhận diện kháng nguyên virus và MHC trên bề mặt tế bào đích.
Tế bào Tc có thể nhận diện độc lập các phân tử kháng nguyên virus và MHC (giả thuyết 1) hoặc nhận diện chung phức hợp tạo nên bởi kháng nguyên virus và MHC (giả thuyết 2)
Nhiều chức năng của MHC khác sẽ được đề cập cụ thể hơn, chúng ta nghiên cứu các bộ phận của hệ thống miễn dịch vì MHC tham gia vào hết các quá trình nhận diện miễn dịch. Những hiểu biết gần đây cho thấy rằng, MHC và phân tử khác tham gia và nhận diện miễn dịch giống nhau ở một phần cấu trúc, và điều này có lẽ có liên quan về mặt tiến hóa với những phân tử nhận diện đầu tiên trong thời kỳ bào thai.
Có một điều chúng ta cần lưu ý là có rất nhiều thay đổi allotyp xảy ra cho các kháng nguyên MHC. Sự xuất hiện của những tính đặc hiệu mới của MHC có thể thấy ở những loài khác nhau và có liên quan với nhau. Nguyên nhân của sự thay đổi lớn này chưa được rõ. Vì tính chất rất đặc thù của từng cá thể sinh vật mà trong một quần thể không có yếu tố bệnh nguyên nào có thể gây biến đổi giống nhau cho toàn bộ các cá thể ở mức độ nhận diện kháng nguyên. Tuy vậy, chúng ta cần biết rằng trong một quần thể có thể có hiện tượng một cá thể mang một kháng nguyên MHC đặc biệt nào đó thì có tính dễ mắc một bệnh tương ứng hoặc không mắc một bệnh tương ứng so với những người khác. Đó là đặc điểm di truyền của MHC
Cảm ơn thầy và các bạn đã theo dõi