Hóa học: STGT kháng sinh

TRƯỜNG ĐHSP TP HCM
Khoa: Sinh
*------*
Tiểu luận:
CÁC NHÓM KHÁNG SINH CHỦ YẾU Ở VI SINH VẬT VÀ CƠ CHẾ
TÁC DỤNG CỦA CHÚNG

Hv: Nguyễn Thị Ngọc Xuyến
Trần Thị Hiền
NỘI DUNG
Mở đầu
Đại cương về kháng sinh
2.1 Lược sử về kháng sinh
2.2 Khái niệm
2.3 Cơ chế tác dụng của kháng sinh
2.4 Các nhóm kháng sinh chủ yếu ở vi sinh vật.
2.5 Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn
2.6 Nguyên tắc sử dụng kháng sinh
2.7 Tác hại của việc lạm dụng kháng sinh
3. KẾT LUẬN
TÀI LIỆU THAM KHẢO

CẤU TRÚC
NỘI DUNG
1.Mở đầu
Khi cơ thể đang bị vi sinh vật gây bệnh tấn công mạnh thì cần sử dụng ngay các biện pháp để ngăn chặn sự nhân lên của chúng,1 phương pháp hiệu quả là sử dụng chất kháng sinh thích hợp với liều lựong được thầy thuốc chỉ dẫn. Vậy kháng sinh là gì ? Có các nhóm kháng sinh nào và cơ chế hoạt động của chúng ra sao?
2. Đại cương về kháng sinh
2.1 Lược sử về kháng sinh
Năm 1928, Alexander Flemming một nhà khoa học Scotland phát hiện nấm tiết ra chất có tác dụng diệt khuẩn
-Nấm Penicillium notatum
-Chất có tác dụng diệt khuẩn : penicillin
Vì bộ phận sinh sản của loài mốc đó có hình dạng giống cái bút lông nên được đặt tên là penicilium (tiếng la tinh penicillium nghĩa là cái bút lông).

2.1 Lược sử về kháng sinh
Năm 1938, Fleming nhận được thư của hai nhà khoa học từ trường Đại học Oxford là Ernst Boris Chain và Howard Walter Florey, với lời đề nghị được hợp tác với ông để tiếp tục thực hiện công trình nghiên cứu về penicilin và họ đã thử nghiệm thành công penicilin trên chuột vào1940
Năm 1941, nhóm đã chọn được loại nấm penicilin ưu việt nhất là chủng Penicilin Chrysogenium, chế ra loại penicilin có hoạt tính cao hơn cả triệu lần penicilin do Fleming tìm thấy lần đầu năm 1928.
- Năm 1945, Fleming được giải thưởng Nobel về y học.
cùng với Ernst Boris Chain và Howard Walter Florey.
- Ông mất năm 1955, thọ 74 tuổi.
- Nhờ kháng sinh thập kỷ 40, tuổi thọ trung bình của
người phương Tây tăng từ 54 lên 75 tuổi
- Một số KS khác :
+ Sulfonamid được Gerhard Domard
(Đức) tìm ra vào năm 1932
+ Streptomycin được Selman Waksman
và Albert Schat tìm ra vào năm 1934
Ngày nay con người biết được khoảng 8000 chất KS,
100 loại được dùng trong y khoa.
2.1 Lược sử về kháng sinh
2.2 Khái niệm
- Kháng sinh hay còn gọi là trụ sinh là những chất có khả năng tiêu diệt vi khuẩn hay kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn một cách đặc hiệu.
- Nó có tác dụng lên vi khuẩn ở cấp độ phân tử, thường là một vị trí quan trong của vi khuẩn hay một phản ứng trong quá trình phát triển của vi khuẩn
2.2 Khái niệm
Kháng sinh (antibiotic) bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp
Anti : chống lại
Biotic : sự sống
 Anti và biotic có nghĩa là “chống lại sự sống”
2.3 Cơ chế tác động của kháng sinh
2.3 Cơ chế tác động của kháng sinh
Tác động lên thành tế bào vi khuẩn
Tác động lên màng tế bào
Tác động lên sự tổng hợp protein
Tác động lên sự tổng hợp acid nhân
Cấu tạo thành tế bào vi khuẩn gram(+)
Cấu tạo thành tế bào vi khuẩn gram(-)
Thành phần hóa học chủ yếu ở thành tế bào vi khuẩn:
Protein
Peptidoglucan
Tecoic acid ( vi khuẩn gram (-) không có acid này)
2.3.1 Tác động lên thành tế bào
Cơ chế :
*Giai đoạn 1:
-Thuốc gắn vào thụ thể  phong bế transpeptidase  ngăn tổng hợp peptidoglycan
-Có 3 - 6 thụ thể
*Giai đoạn 2 :
Hoạt hóa các enzym tự tiêu  ly giải tế bào ở môi trường đẳng trương

2.3.1 Tác động lên thành tế bào

Khi sự tổng hợp,vách tế bào bị ức chế
 VK Gr(+) biến thành dạng hình cầu không có vách (proto-plast)
 VK Gr(-) có vách không hoàn chỉnh (spheroplast)
tế bào dễ vỡ ở môi trường có trương lực bình thường
2.3.1 Tác động lên thành tế bào vi khuẩn
Chức năng của thành tế bào
Duy trì độ cứng, hình dạng, áp suất thẩm thấu của tế bào
Bảo vệ tế bào bằng cách ngăn cản sự xâm nhập các chất có hại và hình thành các độc tố, ngăn cản sự thất thoát các enzym
Tham gia vào quá trình phân chia, quá trình chuyển động tiên mao
Tham gia vào vận chuyển một số chất tới màng tế bào, quá trình nhuộm Gram.
Do tác động lên quá trình tổng hợp vách nên làm cho vi khuẩn dễ phá vỡ

2.3.2 Tác động lên màng tế bào
Cấu tạo màng:
- Màng sinh chất cấu tạo bởi 2 lớp phospholipid, chiếm 30-40% khối lượng của màng, và các protein (nằm trong, ngoài hay xen giữa màng), chiếm 60-70% khối lượng của màng.
- Đầu phosphat của photpholipid tích điện, phân cực, ưa nước; đuôi hydrocarbon không tích điện, không phân cực, kỵ nước.
2.3.2 Tác động lên màng tế bào

Chức năng của màng tế bào :
- Thẩm thấu chọn lọc
- Vận chuyển chủ động
- Kiểm soát các thành phần bên trong màng tế bào
Mất sự toàn vẹn của màng tế bào  đại phân tử và ion thoát ra khỏi tế bào  tế bào chết
Màng tế bào VK và vi nấm dễ bị phá hủy bởi một số tác nhân
2.3.3 Tác động lên sự tổng hợp protein
Cơ chế:
GĐ 1: gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vị 30S
GĐ 2 : phong bế hoạt tính của phức hợp đầu tiên trong quá trình thành lập chuỗi peptid
GĐ 3 : thông tin mRNA bị đọc sai  1 acid amin không phù hợp
GĐ 4 : làm vỡ các polysomes thành monosomes  không có chức năng tổng hợp protein
2.3.3 Tác động lên sự tổng hợp protein
Tetracyclines:
Gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome  ngăn chặn các amino acid mới gắn vào chuỗi peptid mới được thành lập
Chloramphenicol
Gắn với tiểu phân 50S của ribosome ức chế enzyme peptidyltransferase ngăn cản việc gắn các acid amin mới vào chuỗi polypeptide.
Mitomycin
Thuốc gắn vào 2 chuỗi DNA ngăn 2 chuỗi tách rời ra  không sao chép được


2.3.3 Tác động lên sự tổng hợp protein

Macrolides
Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50s của ribosome  ngăn cản quá trình dịch mã các acid amin đầu tiên của chuỗi polypeptide.
Lincomycins
Cơ chế giống nhóm Macrolides
Actinomycin
Thuốc gắn vào DNA tạo nên một phức hợp  ức chế polymerase  ngăn sự tổng hợp RNA (mRNA)

2.3.4 Tác động lên sự tổng hợp acid nucleic
Cơ chế:
Refampin
Gắn vào polymerase  ức chế tổng hợp RNA
Nalidixic acid
Phong bế DNA gyrase  ức chế tổng hợp DNA
Sulfonamides
PABA (paminobenzonic acid) là một tiền chất để tổng hợp acid folic  tổng hợp acid nucleic
Sulfonamides có cấu trúc tương tự PABA  cạnh tranh  tạo những chất tương tự acid folic nhưng không có chức năng  cản trở sự phát triển của VK

2.3.4 Tác động lên sự tổng hợp acid nucleic
Trimethoprim
Nhóm trimethoprim tác động vào enzyme xúc tác cho quá trình tạo nhân purin làm ức chế quá trình tạo acid nucleic.
Quinolone
Nhóm quinolone ức chế tác dụng của enzyme DNA gyrase làm cho hai mạch đơn của DNA không thể duỗi xoắn làm ngăn cản quá trình nhân đôi của DNA.
Nhóm beta - lactam (bao gồm phân nhóm penicillin và cephalosporin)
Nhóm aminoside
Nhóm phenicol
Nhóm lincosamie
Nhóm macrolide
Nhóm tetracyclin
Nhóm kháng sinh chống nấm
Một số nhóm phụ khác như nhóm quinolone, nhóm nitroimidazole, các dẫn xuất của sulfanilamide và các glycopeptide
2.4 Các nhóm kháng sinh chủ yếu

2.4.1 NHÓM β-LACTAMIN


Cấu trúc
Phân tử β-lactamin có cấu trúc vòng β-lactam








Phân loại: 2 nhóm:  Penicillin
 Cephalosporin












O
N
3
4
2
1

2.4.1 NHÓM β-LACTAMIN


Cơ chế tác động
Ức chế sự tổng hợp thành tế bào vk do β-lactamin gắn vào PBP(penicillin biding protein) có hoạt tính enzim hiện diện trên màng vk và ức chế chức năng của enzim này trong sự tổng hợp peptidoglycan
Cơ chế đề kháng của vi khuẩn:
- Tổng hợp men β-lactamin: phá vở vòng β-lactamin làm enzim mất tác dụng
- Giảm tình thấm của thành vi khuẩn
- Thay đổi cấu trúc hóa học của PBP(penicillin biding protein)  làm giảm ái lực của điểm đích đối với ks




4. Một số nhóm ks chủ yếu ở vsv
2.4.1 NHÓM β– LACTAMIN
PHÂN NHÓM PENICILLIN

Cấu trúc:
Để đơn giản người ta xem penicillin như là những amid của acid 6-amino penicillanic (6-APA)

R-CO-NH
CH3
CH3
COOH
S
N
6
7
1
3
2
4
5
2.4.1 NHÓM β– LACTAMIN

Phân loại:
- Phổ kháng khuẩn hẹp
- Phổ kháng rất khuẩn hẹp
- Penicillin nhóm A
- Penicillin phổ rộng

- Gồm penicillin G và peniciliin v
- Hoạt tính cao với cầu khuẩn Gram (+)
Được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy nấm penicillinum
Bị thủy giải bởi penicilinase không có tác dụng trên Staph.aureus
Gồm có methicillin, oxacillin,cloxacillin…
Tác động kém hơn trên các vk nhạy cảm PNC-G
Có tác đông trên staph.aureus tiết penicillinase
Ổn định trong môi trường acid có thể uống
-Gồm có ampicillin,amoxicillin
- Phổ hoạt tính giống PNC-G nhưng mở rộng trên vk Gram(-) như haemophilus, E.coly, proteus.
- Ổn định trong môi trường acid

Gồm piperacillin và ticarcillin.
Hoạt tính cao trên vk Gram(-) kể cả trên pseudomonas và enterrabacter.
Bền men penicillinse
2.4.1 NHÓM β– LACTAMIN
PHÂN NHÓM PENICILLIN


Tính chất chung:
- Tính acid: khi thay thế -H của nhóm carboxyl bằng kim loại kiềm thì được các penicillin dễ tan trong nước và tạo muối ít tan với các amin
- Tính không bền: Vòng β– lactam không bền, dễ phân hủy khi gặp ẩm và tạo trong môi trường kiềm, acid.
2.4.1 NHÓM β– LACTAMIN
PHÂN NHÓM CEPHALOSPORIN

Cấu trúc:
Để đơn giản hóa, người ta xem caphalosprin như là những amid của acid 7-amino cephalosporinic(7-ACA)

R-CO-NH
S
N

N
R7
7
8
6
5
1
2
3
4
COOH
2.4.1 NHÓM β– LACTAMIN
PHÂN NHÓM CEPHALOSPORIN

Phân loại: Sự phân loại dựa vào phổ kháng khuẩn
- Cephalosporin thế hệ I
- Cephalosporin thế hệ II
- Cephalosporin thế hệ III
- Cephalosporin thế hệ IV
Tính chất:
- Lý tính: Bột kết tinh trắng hoặc màu vàng nhạt, không có mùi hoặc hơi có mùi lưu huỳnh
- Hóa tính: Cephalosporin không bền vửng do vòng β– Lactam, nhóm carboxyl tác dụng kim lạo tạo muối tan trong nước

2.4.2 NHÓM AMINOSIDE

Kháng sinh đầu tiên nhóm aminosid được sử dụng trong lâm sàng là steptomycin.Đây là nhóm ks có tác dụng diệt khuẩn.
Phân loại:




+ Steptomycin
+ Gentamycin
+ Kanamycin
+ Tobramycin,
+ Neomycin
+ Paromomycin
Aminosid thiên nhiên

+ Amikacin
+ Dibekacin,
+ Neltimycin,
+ Framycetin,
+ Pectomycin.
Aminosid bán tổng hợp
2.4.2 NHÓM AMINOSIDE

Cơ chế tác động:
Thấm qua lớp vỏ tế bào vk 1 phần nhờ hệ thống vận chuyển hoạt động phụ thuộc oxygen của vk, nên vk kỵ khí tuyệt đối không chụi tác động của aminosid
Trong tế bào vk, aminosid gắn vào tiểu đơn vị 30S của riboxom vk làm ngăn cản sự tổng hợp protein va cũng làm sai lệch sự phiên mã của ARNm
2.4.2 NHÓM AMINOSIDE

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn
- Thay đổi bề mặt tế bào nên ngăn cản aminosid thấm qua màng
- Làm mất hoặc thay đổi cấu trúc của các receptor trên tiểu đơn vị 30s nên thuốc không gắn vào được
-Tạo ra các enzim làm bất hoạt aminosid
Phổ hoạt tính: hiệu lực diệt khuẩn cao
- Trực khuẩn Gr (-) hiếu khí: haemophylus,
- Trực khuẩn Gr (+) :mycobacterium,corynebacterium
- Cầu khuẩn Gr (+): tụ cầu Methi-S
2.4.3 NHÓM MACROLID


Phân loại:
Macrolod thiên nhiên:
Macrolid bán tổng hợp:

Cơ chế tác động:
Ức chế sự tổng hợp protein vk, vị trí tác động là tiểu đơn vị 50S của ribosom, tại đây chúng ngăn không cho phức hợp acid amin ARNt thực hiện việc giải mãi di truyền.

4. Một số nhóm ks chủ yếu ở vsv
+ Erythromycin
+ Oleandomycin
+ Troleadomycin
+ Josamycin
+ Spiramycin
+ Azithromycin
+ Clarithromycin,
+ Roxythromycin
2.4.3 NHÓM MACROLID

Cơ chế đề kháng của vi khuẩn
- Đa số Vk Gr(-) đề kháng tự nhiên
- Biến đổi điểm đích trên ribosom.
- Giảm tính thấm của thuốc qua màng
Phổ hoạt động:
- Trực khuẩn Gr (+):clotridium,corynebacterrium.
- Mầm nội bào:clamydia,mycoplasma
- Lậu cầu, màng não cầu khuẩn.
2.4.4 NHÓM CLORAMPHENICOL

Đây là nhóm ks có phổ kháng khuẩn rộng và phân tán tốt vào các mô trong cơ thể và được ưa chuộng trong sử dụng.Nhưng năm 1950 sự phát hiện độc tínhđáng kể trên cơ quan tạo máu đã giới hạn việc sử dụng nhóm này trên lâm sàng
Phân loại: Nhóm phenicol gồm 2 ks
- Chloramphenicol: thường được gọi là Chlorocid, được phân lập từ nấm Streptomyces Venezaclae, nay sản xuất bằng phương pháp tổng hợp toàn phần. Có tác dụng điều trị bệnh thương hàn và sốt phát ban do Rickettsia (là tác nhân truyền bệnh rận, chấy)
- Thiamphenicol: là dẫn chất của Chloramphenicol, khi thay thế gốc Nitro bằng gốc Metylsulfon, dung nạp tốt hơn Chloramphenicol.

4. Một số nhóm ks chủ yếu ở vsv
2.4.4 NHÓM CLORAMPHENICOL

Cơ chế tác động:
Ức chế sự tổng hợp của vk do thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosom ngăn chặn sự thành lập cầu nối peptid giữa các acid amin
Cơ chế đề kháng của vk:
- Vk tiết men transferase làm thuốc mất hoạt tính.
- Giảm tính thám thuốc qua màng
Phổ hoạt động:
- Rộng trên vk Gr (-) và Gr (+)
- Thuốc có tác dụng kìm hãm, nhưng sẽ có tác dụng diệt khuẩn với H.influenzae,staph.pneumoniae,neisseria meningitidis.
2.4.5 NHÓM TETRACYCLIN

Đây là nhóm ks có tác dụng kìm khuẩn ngoại trừ minocyclin có tác dụng diệt khuẩn và được sử dụng từ năm 1948
Phân loại: nhóm cyline được chia thành 2 thế hệ:
- Thế hệ I gồm: những chất có thời gian tác động ngắn hoặc trung bình
+ Tetracyclin
+ Oxytracyclin
+ Clotetracyclin
- Thế hệ II: gồm nững chất có thời gian tác dụng kéo dài và hấp thụ gần như hoàn toàn
+ Doxycyclin
+ Minociclin
- Cơ chế tác động:
Các tetracyclin gắn vào tiểu đơn vị 30s của ribosom, ngăn cản sự tổng hợp của protein.
- Cơ chế đề kháng của vk:
Ngăn chặn ks đi qua màng tế bào vk đẩy ks ra ngoài bằng sự vân chuyển tích cực
Có sự đề khàng chéo giữa các cyclin

2.4.5 NHÓM TETRACYCLIN

-Phổ hoạt tính: phổ kháng khuẩn rộng trên nhiều vk Gram(+) và Gram(-),kí sinh trùng sốt rét.Tuy nhiên, do sự đề kháng của nhiều loại vk nên cyclin chỉ hạn chế sử dụng trong một số nhiễm trùng.
Hoạt tính của các chất được sắp xếp theo thứ tự:
Minocyclin> Doxycyclin>Tetracyclin> Doxycyclin
-Tác dụng:Chỉ định điều trị bằng cách kết hợp với các ks khác để điều trị các bệnh: Brucella, tả, sốt định kỳ, lậu cầu, giang mai, viêm đường tiêu hoá, sốt rét,...
2.4.5 NHÓM TETRACYCLIN

2.4.6 Nhóm lincosamid
Phân loại: Gồm 2ks:
Lycomycin: được phân lập từ Steptomyces lencolnensis.
Clindamycin: dẫn chất của lycomycin có hoạt tình mạnh hơn và sinh khả dụng đường uống cao hơn lycomycin
Cơ chế tác động ức chế tổng hợp protein trong tế bào vi khuẩn
Cơ chế đề kháng của vk:
- Đa số vk Gram(-) đề kháng tự nhiên
- Biến đổi điểm đích trên robosom
- Giảm tình thấm của thuốc qua màng
4. Một số nhóm ks chủ yếu ở vsv
Phổ hoạt động:
Hầu hết vk gram (+)
Vk kị khí (trừ Clos.difficile)
Không tác động lên vk garm (-) hiếu khí
Tụ cầu kể cả tụ càu methi-R
Có sự đề kháng 1 chiều từ lincosamid đến macrolid
2.4.6 Nhóm lincosamid
2.4.7 NHÓM QUINOLON
Đây là nhóm ks hoàn toàn tổng hợp hóa học và có tác dụng diệt khuẩn.
Phân loại:Chia thành 2 nhóm:
- Quinolon thế hệ I(quinolon đường tiêu):acid nalidixic,acid pipemidic,acid owolinic,flumequin
Quinodon thế hệ II(fluoroquinolon):hoạt tính kháng khuẩn rộng
Cơ chế tác động:Ức chế AND-gyrase là men cần thiết cho sự tái bản hay sao chép của phân tử AND, do đó ngăn chặn sự tổng hợp AND và protein ở vk.
Cơ chế đề kháng của vk:
- Vk đề kháng quinolon do đột biến gen tạo men AND gyrase
- Sự đề kháng chéo giữa các fluoroquinolon
Phổ hoạt động:
QuinolonI:
+ Tác động chủ yếu trên các vk gram(-)
+ Ít có hiệu lực trên Gram (-), trự khuẩn mủ xanh
- Quinolon:Hiệu lực bao gồm phổ kháng khuẩn quinolon I cộng thêm:tụ cầu methi-R và methi-S,liên cầu khuẩn, màng não cầu khuẩn,haemophilus influenzae,trực khuẩn mủ xanh, mầm bạo bào
2.4.7 NHÓM QUINOLON
- Giảm tính thấm của thành hoặc màng vi khuẩn đối với kháng sinh
- Biến đổi điểm tác động của kháng sinh
- Biến đổi và vô hoạt kháng sinh bằng enzym của vi khuẩn
- Phát triển kiểu biến dưỡng khác không bị kháng sinh ức chế
2.5 Cơ chế kháng kháng sinh

Dưới tác dụng của một liều kháng sinh đặt vi khuẩn vào tình thế chết, đa số vi khuẩn bị tiêu diệt, nhưng cũng có một số ít thoát chết, sẽ tồn tại và phát triển theo nguyên lý chọn lọc tự nhiên của Darwin (1809-1892).
Do biến đổi trong cấu trúc của ADN (sự biến đổi này xảy ra ở trong nhiễm sắc thể của vi khuẩn) sẽ làm thay đổi cấu trúc các phân tử protein hoặc enzym mà chúng tổng hợp ra.
2.4 Cơ chế kháng kháng sinh
2.4 Cơ chế kháng kháng sinh
Nếu các phân tử này là đích tác dụng của một kháng sinh nào đó thì làm cho kháng sinh này không còn tác dụng nữa vì bị mất đích tác dụng. Sự đề kháng này là vững bền và vi khuẩn có thể truyền lại cho các thế hệ sau.
2.4 Cơ chế kháng kháng sinh

Nếu các phân tử này là đích tác dụng của một kháng sinh nào đó thì làm cho kháng sinh này không còn tác dụng nữa vì bị mất đích tác dụng. Sự đề kháng này là vững bền và vi khuẩn có thể truyền lại cho các thế hệ sau.
Plasmid - "vũ khí" đặc biệt của vi khuẩn: là những phân tử ADN rất nhỏ (chứa ít gen), có hình vòng
Sự sản sinh các enzym chống lại thuốc kháng sinh do các plasmid này phụ trách.
2.6
2.7 Tác hại của việc lam dụng kháng sinh
Người bệnh nhờn với tất cả thuốc kháng sinh ------> bệnh không nặng cũng dẫn tới vô phương cứu chữa
Rối loạn gen dẫn đến ung thư
Uống thuốc bừa bãi cũng gây ra suy tủy, nhất là trường hợp sử dụng chloramphenicol nhiều, dị tật ở thai nhi trong quá trình người mẹ mang thai… Một số kháng sinh như streptomycine, kanamycine dùng liều cao có thể gây điếc và suy thận.


Từ khi tìm ra ks, chúng ta đã chữa trị các bệnh do vi khuẩn ,cải thiện đời sống con nguời, cứu sống hàng triệu sinh mạng, kéo dài tuổi thọ của nhân loại. Ks đã được coi như “thần dược”,nhưng cũng không vì thế ma coi như chữa được bá bệnh, đưa đến lạm dụng. Sự lạm dụng đưa đến hậu quả tai hại là thay thế các vi trùng nhạy với ks bằng các vi trùng kháng với ks.
Nếu tình trạng này cứ tiếp tục thì chẳng bao lâu chúng ta sẽ bị tước mất một võ khí lợi hại chống lại vi trùng và sẽ lùi trở lại tình trạng của thời kỳ chưa có kháng sinh!
IV. Kết luận
V. Tài liệu tham khảo

http://www.vietduchospital
http://vi.wikipedia.org/
http://baigiang.violet.vn/