Hóa học 12.Hóa sinh phân tử

Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
1. Khái niệm acid - base
1.1. Acid – base theo thuyết Bronsted - Lowry
Theo thuyết Bronstes-Lowry, acid là chất có thể cho proton, base là chất có thể nhận proton.
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
1. Khái niệm acid - base
1.2. Acid – base theo thuyết Lewis
Theo thuyết Lewis, acid là chất có thể nhận đôi điện tử, base là chất có thể cho đôi điện tử.
1.3. Acid/base mạnh và acid/base yếu
Tại vị trí cân bằng, hằng số điện ly Ka = ([CH3COO-][H3O+])/[CH3COOH].
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
1. Khái niệm acid - base
CH3COOH + H2O CH3COO- + H3O+
1.4. Acid đa chức
1.5. Chất lưỡng tính
Acid đa chức là những acid có khả năng cho nhiều hơn 1 proton.
Là chất vừa có khả năng cho proton, vừa có khả năng nhận proton
Pyridoxin là chất lưỡng tính
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
1. Khái niệm Acid - base
HSO4- + H2O SO42- + H3O+
1.6. Cặp acid – base liên hợp
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
1. Khái niệm Acid - base
2. pH VÀ pKa
pH = -log[H+]
Kw = [H+][OH-] = 1,01x10-14 (ở 25o C)
-(log[H+] +(-log[OH-] = 14
Suy ra: pH + pOH = 14
Để đánh giá mức độ acid trong dung dịch dùng khái niệm pH. Theo định nghĩa, pH là giá trị trừ logarit của nồng độ ion H+.
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
Thang pH và pH của một số dung dịch
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
2. pH VÀ pKa
Chỉ số pKa là giá trị đặc trưng cho lực acid/base, được định nghĩa là giá trị trừ logarit của hằng số cân bằng giữa dạng trung hòa và dạng mang điện tích của phân tử một chất.
pKa = -logKa
Omerazol
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
2. pH VÀ pKa
Đánh giá acid/base dựa trên pka:
- pKa > 12:
pKa + pKb = 14
Các giá trị pKa của levothyroxin
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
- pKa < 2:
acid mạnh, cơ bản không có tính base trong môi trường nước, base liên hợp rất yếu.
- pKa 4 - 6:
acid yếu, base liên hợp yếu
- pKa 8 - 10:
acid rất yếu, base liên hợp mạnh
cơ bản không có tính acid trong môi trường nước, base liên hợp rất mạnh.
3. Phương trình tính Ka và pKa
Một acid yếu trong dung dịch sẽ có sự cân bằng phân ly:
Ka= ([H+][OH‑])/[HA]
pKa theo định nghĩa là giá trị trừ logarit của hằng số cân bằng giữa dạng trung hòa và dạng mang điện tích của phân tử một chất:
pka= - logKa
pKa = - log(([H+][OH‑])/[HA])
pKa + pKb = 14
Ka . Kb = Kw = 1,0 x10-14
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
pH = pKa + log([A-]/[HA]) = pKa + log([base liên hợp]/[acid])
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
4. Phương trình liên quan pH và pKa
Base liên hợp
Acid
Base
Acid liên hợp
5. Phần trăm ion của thuốc
Phần trăm ion hóa của một acid (IPHA) trong dung dịch được tính bằng công thức
IPHA= ([A-]/[HA + A-]) . 100%
IPHA= ([A-]/[HA + A-]) . 100% = 100/(1 + 10pKa – pH)
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
6. Ý nghĩa của pKa và tính acid -base
Tính chất acid, base cùng chỉ số pKa (và một số chỉ số khác như LogP) là tính chất có ý nghĩa hết sức quan trọng trong nhiều lĩnh vực dược như bào chế, chiết xuất dược liệu, dược động học và đánh giá tác dụng của thuốc.
6.1. Tính acid - base và các vấn đề liên quan đến dạng bào chế
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
6.2. Tính acid- base và dược động học của thuốc
ketoconazo
Tính acid- base có ảnh hưởng đặc biệt quan trọng và mật thiết tới dược động học, bao gồm tất cả các mặt, từ hấp thu, phân bố, chuyển hóa, liên kết với protein huyết tương đến thải trừ của thuốc.
Đối với thuốc có tính chất là acid, ở pH càng thấp thì sự hấp thu thuốc càng cao, và ngược lại ở pH càng cao thì sự hấp thu thuốc qua màng càng thấp.
Đối với thuốc có tính base: ở pH càng cao thì sự hấp thu thuốc càng cao và ngược lại, ở pH càng thấp thì sự hấp thu thuốc qua màng càng thấp.
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
6.3. Tính acid - base và các vấn đề liên quan đến dược lực học
Tính acid - base không những có ảnh hưởng đến dược động học còn có vai trò quan trọng đối với dược lực học do trong nhiều trường hợp chỉ có dạng proton hóa mới có tương tác mạnh với thụ thể dẫn đế tác dụng của thuốc
Sự ion hóa của sulfamid tại ruột
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
6.4. Ứng dụng tính acid - base trong chiết xuất dược liệu
Chiết xuất alkaloid từ dược liệu
Chiết xuất flavonoid từ dược liệu
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
7. Hệ số phân bố dầu – nước và logP
Hầu hết các thuốc cần có các nhóm phân cực hoặc ion hóa để tương tác với thụ thể. Tuy nhiên thuốc cũng cần thân dầu để qua được màng tế bào. Thuốc quá thân nước sẽ không thể qua màng, thuốc quá thân dầu sẽ khó dời được màng
Tuy nhiên cũng có những trường hợp ngoại lệ, một thuốc ion hóa hoàn toàn để không qua được màng
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
Giá trị đặc trưng cho mức độ phân bố của phân tử giữa hai pha dầu và nước là hệ số phân bố, thường được xác định bằng tỷ lệ giữa nồng độ chất trong dung môi hữu cơ và nồng độ chất trong nước dưới dạng phân tử trung hòa.
Hệ số phân bố thay đổi theo điều kiện xác định với dung môi hữu cơ sử dụng.
 
Trong đó, [Hữu cơ] = nồng độ chất trong pha dung môi hữu cơ;
[Nước]= nồng độ chất trong pha nước. Để thuận tiện, hay dùng giá trị logP:
 
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
7. Hệ số phân bố dầu – nước và logP
 
Căn cứ vào phương trình trên:
→ [Hữu cơ] : [Nước] = 10:1
→ [Hữu cơ] : [Nước] = 1:1
→ [Hữu cơ] : [Nước] = 1:10
Trong thực tế dung môi hữu cơ hay dùng là n-octanol do phân tử có cấu trúc với đặc tính tương tự màng sinh học trong cơ thể với phần hiđroxi thân nước còn mạch alkyl octyl thân dầu.
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
7. Hệ số phân bố dầu – nước và logP
LogP = 1
LogP = 0
LogP = - 1
Phương pháp xác định logP
Trước đây hay dùng phương pháp thực nghiệm bằng cách lắc một lượng chất nhất định trong hỗn hợp đồng tỷ lệ dung môi hữu cơ và nước. Để lắng, lọc loại phần không tan, sau đó định lượng nồng độ chất tan trong hai pha, từ đó tính được tỷ lệ phân bố chất.
Ý nghĩa của logp
LogP là một trong những chỉ số quan trọng để đánh giá khả năng hấp thu cũng như tác dụng của thuốc trong cơ thể.
LogP cũng là chỉ số quan trọng cùng với pKa để dự đoán khả năng phân bố của thuốc trong hệ sinh học.
Sự hấp thu, thải trừ, mức độ thấm qua hàng rào máu não nói riêng và qua màng sinh học nói chung có mối liên hệ chặt chẽ giữa logP và pKa trong nhiều trường hợp và có thể tính toán, dự đoán được.
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
7. Hệ số phân bố dầu – nước và logP
LogP và hoạt tính sinh học
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy có mối quan hệ có tính quy luật giữa logP và hoạt tính, đặc biệt ở các dãy chất mà sự khác nhau về cấu trúc ít làm thay đổi pKa.
Hoạt tính = m logP + k’
Hoạt tính = m logP – c(logP)2 – k
Hoạt tính = m logP – c(logP +1) – k (với m, k và c là những hằng số)
Hiện nay logP là một trong những thông số quan trọng được đưa vào các phương trình liên quan định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học.
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
7. Hệ số phân bố dầu – nước và logP
LogP và độ tan
Đối với chất lỏng không đồng tan, logP thường tỷ lệ (nghịch) với độ tan trong nước. Tuy nhiên, với chất rắn, độ tan còn phụ thuộc vào nhiệt độ nóng chảy:
LogP = 6,5 – 0,89(LogS) – 0,015mp
Trong đó S là độ tan của chất trong nước (mol/L); mp = nhiệt độ nóng chảy.
- Thuốc vào hệ thần kinh LogP = 2;
- Hấp thu qua đường uống LogP = 1.8;
- Hấp thu tại ruột non LogP = 1.35 ;
- Hấp thu tại ruột già LogP = 1.32 ;
- Hấp thu dưới lưỡi LogP = 5.5;
- Hấp thu dưới da LogP = 2.6.
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
7. Hệ số phân bố dầu – nước và logP
LogP tối ưu cho một số dạng bào chế
- LogP thấp (dưới 0): thuốc tiêm;
- LogP trong bình (0 - 3): uống;
- LogP cao (3 - 4): qua da;
- Rất cao (4 - 7): độc, tích lũy ở các mô mỡ.
LogP và sự thải trừ thuốc, độc tính của thuốc
LogP cao, thuốc thải trừ chậm cho liên kết với protein tăng cao, dễ qua BBB vào hệ thần kinh trung ương, tích lũy vào các mô mỡ gây dộc.
Nguyên tắc chung: Thuốc phải được thiết kế sao cho Logp thấp nhất có thể để giảm độc tính, giảm tương tác không đặc hiệu, tăng sinh khả dụng và tạo thuận lợi cho bào chế. Mặt khác, khối lượng phân tử thấp nhất có thể tránh tác dụng phụ gây dị ứng.
Chương 1
TƯƠNG QUAN GIỮA MỘT SỐ THÔNG SỐ HÓA LÝ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC, DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
7. Hệ số phân bố dầu – nước và logP
Chương 2
LIÊN QUAN ĐỊNH TÍNH GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG
1. Cấu tạo của thuốc, nhóm chức và phần cấu trúc mang dược tính